1996年，出演了首部电视剧《古城奇案》，在剧中饰演男二号，从而正式进入演艺圈。 1999年，出演了首部电影《蝴蝶的微笑》，在剧中饰演一名建筑师。 2000年，出演了现代喜剧《乡里乡亲住高楼》，在剧中饰演马大文。 2002年，出演了高希希执导的电视剧《花非花》，在剧中饰演张辉 ；同年，出演了肖锋执导的电影《情义两重天》。 2003年，出演了孙周、孙淳、高惠彬、王卫国主演的都市情感剧《智慧风暴》。 2004年，与李智强、高明、廖京生合作主演讲述法官陈麟基传奇一生的电影《生死界限》，在剧中饰演男一号陈麟基。 2006年，出演了高希路执导的爱情电影《蜻蜓》，在剧中饰演男二号霍杰，与池云飞有对手戏。 2007年，出演了改编自李碧华同名小说的电视剧《生死桥》，在剧中饰演一个一心想改良社会，性格激进，又缺乏冷静头脑的留洋归来的新派青年路新生。 2008年，与高虎合作主演改编自慕容雪村网络小说《成都，今夜请将我遗忘》的电视剧《都是爱情惹的祸》，在剧中与高虎饰演生死与共的好兄弟 。 2009年，与海清、黄海波合作主演都市情感剧《媳妇的美好时代》，在剧中饰演孝顺儿子杨一凡；同年，出演了偶像励志剧《杜拉拉升职记》，在剧中饰演帅气的HR李文华。 2010年，在励志情感剧《满秋》中担纲男一号，在剧中饰演对满秋一往情深的马立本；同年，出演了央视家庭剧《幸福密码》，在剧中饰演西凤的哥哥西光，是个一度赔光家底的出轨坏男人。 2011年，出席第20届中国金鸡百花电影节并担任最佳导演奖颁奖嘉宾，为国际影展单元最佳导演颁奖；4月24日，李坤霖做客由春妮主持的BTV《你好先生》五一特别节目，与曹扬、肖剑、董路等5位男嘉宾共同PK争夺“魅力先生”的封号，最终获胜；11月15日，与陶泽如、阎青妤、周显欣签约北大星光。 2012年，出演了32集都市家庭轻喜剧《岳母的幸福生活》，在剧中饰演家境优渥的“钻石男”梁普；同年，出演了以模特行业为背景的时尚行业剧《华丽一族》，在剧中饰演传奇董事长李兆钦。 2013年4月23日，携手周显欣出席第三届北京国际电影节闭幕式；同年，出演了反穿越悬疑侦探神剧《新神探联盟》，在剧中饰演空降而来的市长常有亭。 2014年，与朱雨辰、郭京飞、齐溪合作主演都市情感剧《约会专家》，在剧中饰演脉络公司活动策划主管郝勇。 2015年，与程琤、杜宁林、杨阳合作主演乡村轻喜剧《小米的爱情》，在剧中饰演男主角姜涛；同年7月，凭借微电影《雾中风景》获得“北京微电影节”最佳男主角；同年12月，凭借电影《耳蜗》入围百合奖。 2017年，加盟由著名导演于漫洋担任导演，赵小赵担任编剧，李健、王子伊、周明汕、高斯、高亮、冯波、徐纯学、严昆、李帅等主演的大型抗战传奇剧《悬红》。 2019年8月21日，主演的缉毒案件刑侦电视剧《善始善终》在爱奇艺独播。