2004年，郑裕美主演短篇电影《宝利来的使用方法》，饰演向自己单恋的男孩请教如何使用相机的少女，以演员身份正式出道。 2005年，郑裕美出演爱情电影《智齿》，饰演因男友去世而陷入绝望的17岁少女赵仁英，凭借该片获得第42届百想艺术大赏电影部门最佳新人女演员奖和第25届韩国电影评论家协会奖最佳新人女演员奖。 2006年，郑裕美主演喜剧电影《家族的诞生》，饰演在别人眼中近乎完美的美丽女孩彩贤，凭借该片获得第27届韩国电影青龙奖最佳女配角奖。 2007年，郑裕美与文晸赫合作主演爱情喜剧《顺其自然》，饰演单纯乐观的百货公司职员韩恩秀。 2009年3月，郑裕美在情感电影《附近的房间》中饰演内心备受煎熬的社区教师言珠；5月，郑裕美出演爱情电影《懂得又如何》，饰演与丈夫的好友关系微妙的尤欣；7月，郑裕美主演恐怖电影《食人猪》，在片中饰演动物生态研究员卞秀莲。 2010年5月，郑裕美与朴重勋搭档主演爱情喜剧电影《我的黑帮恋人》，饰演怀揣着美好梦想而来到首尔工作的韩世珍，凭借该片获得第33届黄金摄影奖最佳女演员奖；9月，郑裕美与李善均合作主演情感电影《玉熙的电影》，在片中的单元故事里分别饰演了四个名叫玉熙但性格各异的女人，凭借该片获得第20届韩国釜日电影奖最佳女主角奖；10月，郑裕美在独幕剧《伟大的桂春彬》中饰演幼儿园老师桂春彬，凭借该剧获得KBS演技大赏独幕剧单元最佳女主角奖。 2011年，郑裕美与孔刘合作主演根据真实事件改编的电影《熔炉》，饰演人权组织成员徐友真，凭借该片获得第32届韩国青龙电影奖最佳女主角奖提名。 2012年5月，郑裕美在爱情电影《在异国》中饰演一名非常具有想象力的电影系学生；6月，郑裕美与李阵郁搭档主演爱情喜剧《需要浪漫2012》，饰演作曲家兼音乐导演朱悦梅。 2013年4月，郑裕美主演励志喜剧《职场之神》，饰演好不容易面试成功的合同制新进社员郑珠莉；9月，郑裕美与李善均、金相中联袂主演情感电影《我们善熙》，饰演美丽聪慧但性格内向的电影学院学生善熙，凭借该片获得第14届釜山影评家奖最佳女主角奖；10月，郑裕美与刘亚仁合作主演家庭情感电影《强哲》，饰演让强哲重新燃起生活希望的明朗女子秀智；11月，郑裕美特别出演tvN金土剧《请回答1994》，饰演与棒球手七封意外相遇的女孩。 2014年2月，郑裕美为动画电影《卫星少女和牛奶》中的人工卫星一角配音；8月，郑裕美与文晸赫合作主演浪漫爱情剧《恋爱的发现》，饰演精明能干的家具设计师韩夏天，凭借该剧获得KBS演技大赏迷你剧部门女子优秀演技奖；10月，郑裕美与郑敬淏、金赛纶联袂主演恐怖电影《下水井》，饰演为拯救妹妹而不顾一切的妍舒。 2015年，郑裕美在情感励志电影《喜马拉雅》中饰演登山家朴武宅的妻子崔秀英。 2016年，郑裕美与孔刘、马东锡合作主演灾难电影《釜山行》，饰演处事宽容、富有正义感的孕妇盛京，该片突破千万观影人次。 2017年，郑裕美和李光洙合作主演tVN电视剧《Live》, 该剧以警察局发生的故事为中心，描述了努力维持生活中的珍贵价值和正义而勤奋工作的警察日常。 2018年6月，客串出演《金秘书为何那样》，饰演男主人公“李英俊”（朴叙俊饰）的红颜知己。 2019年9月，搭档孔侑主演根据韩国畅销小说改编的同名电影《82年生的金智英》，饰演女主金智英。