1982年，吴启华参加TVB举办的第12期艺员训练班，从而正式进入演艺圈。 1983年，签约香港无线电视台（TVB），成为旗下签约艺人；同年，与赵雅芝、刘德华、杨泽霖合作主演古装武侠剧《魔域桃源》，在剧中饰演男二号慕容白，这是他的首部电视剧作品。 1986年，与万梓良、郑裕玲、刘嘉玲合作主演时装情感剧《流氓大亨》，在剧中饰演男主角方谨昌失散多年的弟弟钟伟舜。 1987年，与梁朝伟、陈玉莲、刘青云合作主演古装历史剧《大运河》，在剧中饰演隋炀帝杨广。 1991年，与吕良伟、叶童、郑则仕合作主演犯罪题材电影《跛豪》，在片中饰演男主角跛豪的手下阿明。 1996年，与成奎安、宣萱、张凤妮合作主演时装悬疑剧《900重案追凶》，在剧中饰演处事冷静、从来不轻举妄动的男主角王一正。 1997年，与欧阳震华、陈秀雯、陶大宇、林保怡合作主演律政悬疑剧《壹号皇庭》，在剧中饰演徐伟杰；同年，推出首张个人音乐专辑《妙韵仁心》，收录了包括《每一分每一秒都给你》、《医恋》等在内的5首歌曲。 1998年，与林保怡、蔡少芬、陈慧珊合作主演时装医务剧《妙手仁心》，在剧中饰演待人随和且有责任感的男主角程至美。 2000年12月，推出第二张个人音乐专辑《下次再恋爱（妙手仁心Ⅱ）》，收录了包括《下次再恋爱》、《Moody Moment》等在内的5首歌曲。 2001年，与黎姿、佘诗曼、刘松仁合作主演古装武侠剧《倚天屠龙记》，在剧中饰演为人随和且胸襟豁达的 男主角张无忌；同年，与陈慧珊、林峯、杨千嬅合作主演时装情感剧《美味情缘》，在剧中饰演身为百里鲜海鲜馆大厨的男主角马友。 2002年，与薛家燕、张可颐、张兆辉合作主演警匪剧《七号差馆》，在剧中饰演男主角王剑。 2003年，与叶童、陈豪、黄卓玲合作主演时装轻喜剧《扑水冤家》，在剧中饰演忠厚善良且重情重义的男主角常浩琛；同年，与蔡少芬、黎姿、关礼杰合作主演时装爱情剧《黑夜彩虹》，在剧中饰演男主角乐天生。 2004年，与伊春德、马浴柯、陈曦合作主演都市生活喜剧《将装修进行到底》，在剧中饰演林子；同年，与黎姿、林保怡、陈豪合作主演医疗情感剧《妙手仁心III》，在剧中饰演痴情的男主角程至美。 2006年，与蒙嘉慧、曹永廉、钟景辉合作主演时装爱情剧《楼住有情人》，在剧中饰演性格独立且事业心重的男主角钟志良 ；同年，与王雅捷、刘蕾、荆明华合作主演都市情感剧《画家村》，在剧中饰演留学归来的男主角丁一凡。 2007年，与孙菲菲、宋春丽、何政军合作主演都市情感剧《因爱之名》，在剧中饰演斯文儒雅的男主角何一凡；同年，与陈松伶、孙思瀚、李修蒙合作主演都市情感剧《亲家》，在剧中饰演王书培。 2009年，与张延、于洋、杨若兮合作主演心理悬疑剧《说出你的秘密》，在剧中饰演患有精神病的男主角杜克。 2010年，与陈秀雯、万绮雯、谷祖琳合作主演时装警匪剧《法网群英》，在剧中饰演身为刑事检控科高级检控官的男主角方智浩；同年，与蔡少芬、苏永康、王杰、吕颂贤合作主演民国情感剧《上海滩之侠医传奇》，在剧中饰演医术高明、宅心仁厚的男主角江舒涵。 2011年3月，参加东方卫视明星慈善节目《闪电星感动》的录制；同年，与果静林、方圆、杜宁林合作主演都市励志剧《网商》，在剧中饰演男主角石磊。 2012年，与马国明、杨怡、黄智雯合作主演时装医务剧《On Call 36小时Ⅱ》，在剧中饰演病理科医生洛文笙；同年，与胡歌、蒋劲夫、刘诗诗合作主演古装玄幻剧《轩辕剑之天之痕》，在剧中饰演隐居桃源仙境天外村的古月仙人 。 2014年，与李若彤、李丽珍、袁洁莹合作主演都市情感剧《女人俱乐部》，在剧中饰演媒介公司策划总监姚子伦；同年，与徐子珊、何超仪、王浩信合作主演时装纪律剧《再战明天》，在剧中饰演思想保守的男主角文上升。 2015年，与周杰、成琪合作主演惊悚悬疑电影《零点杀机》，在片中饰演律师事务所的合伙人莫宏；同年10月，凭借电视剧《再战明天》入围“星和无线电视大奖”我最爱TVB电视男角色奖。 2016年，与李子雄合作主演青春励志喜剧电影《百万小妞》；同年，出演刘二威执导的都市情感剧《下辈子还做我老爸》，在剧中饰演陆文静的父亲陆远山，与王艺嘉饰演一对父女；12月9日，与陈小春、邓家佳、汪东城联袂出演的犯罪喜剧电影《呆呆计划》上映，饰演香港黑道富商白楚雄 ；此外，他还与邵传勇、吕颂贤、何昊阳共同出演了都市情景喜剧《吃素的小爸，我爱你》，饰演南派厨神华哥。 2017年，与王涵搭档主演励志喜剧电影《厉害了我的叔》；随后，出演姜欣欣执导的喜剧电影《兄弟之义字当头》（原名《天安社之义字当先》）；6月2日，其参演的惊悚悬疑电影《第七日》上映；同年，领衔主演宋彦承执导的系列电影《冰瞳》；7月20日，其主演的爱情喜剧电影《S的秘密》上映，在片中担纲男主角，饰演时尚前卫的内衣设计师方浪；之后，主演李锦伦执导的剧情电影《寻味秘盗》。 2018年，与谯鹏飞、王岗联袂主演都市励志电影《造梦者》。