赵子琪在就读大二时，就开始与文清搭档主持央视节目《生活》。毕业后，她直接被分配到中央电视台工作，是那年正式分配到中央台的惟一的主持人。 2000年，与众多主持人同台主持中央电视台春节联欢晚会及春节歌舞晚会；还主持了中央电视台综艺频道歌唱比赛节目《星光无限》以及中文国际频道《中国文艺·世纪回声》。 2002年，赵子琪离开央视主持人岗位，转型进入影视圈；同年在赵宝刚执导的爱情电视剧《拿什么拯救你，我的爱人》中饰演程瑶。 2003年，主演爱情电视剧《别了，温哥华》，扮演敏感、脆弱又饱受摧残的任晓雪，凭借该角色获得第四届中国电视艺术“双十佳”评选十佳演员奖。 2004年，在电视剧《重返上海滩》中分别饰演侦探毕凡的妻子雪如、雪如的表妹林曼华。 2005年，赵子琪在悬疑侦破题材电视剧《录像带》中饰演女罪犯，与廖凡演绎了一段爱情故事；还与任泉等人主演悬疑剧《危情24小时》，饰演警察曾燕；年底，在民国悬疑恐怖电视剧《血色残阳》中饰演五姨太怡萍，聪明善良但外表冷漠。 2006年初，与潘长江出演了喜剧电影《杨德财征婚》；10月，在献礼长征胜利的电影《我的长征》中饰演贺子珍； 2007年2月，在家庭伦理剧《廖家》饰演林茵，在剧中大胆的追求贾一平，与董晓燕成为“情敌”；3月，主演情感电视剧《花开有声》，饰演盲女兰子；4月，还在古装剧《县令黄马褂》中饰演美女柳青； 2008年5月，出演讲述中国奥运第一人刘长春的电影《一个人的奥林匹克》；9月，与任泉、苗圃共同主演情感伦理剧《婚内外》，剧中饰演任泉的妻子莫荔，温婉、宽容；同时还与刘烨、沙溢共同主演生活情感剧《我们生活的年代》，扮演袁浩东的妻子林紫云，善良隐忍，为感情承受苦难。 2009年4月，与陆毅、王珞丹共同主演青春励志剧《我的青春谁做主》，饰演自信俏丽、敢爱敢恨的律师赵青楚；5月31日，赵子琪重回主持台，担任光线传媒节目《娱乐现场》主播；7月，主演都市爱情剧《一一之吻》，饰演尖酸泼辣的都市女孩姚一；11月，主演情感剧《你永远不会独行》，饰演遭遇情感伤害的金咏芳，冷漠自私、性格孤僻的女酒鬼。 2010年1月，与贺军翔、邓家佳、王丽坤等人出演民国悬疑剧《无间有爱》，饰演才貌双全的上海名妓乔小芝，城府极深；8月，与林峰、刘松仁等人出演香港TVB与上海SMG合拍的商战剧《摘星之旅》，饰演海星的助理方丽京，刚强、认真。 2011年6月，主演红色偶像剧《新四军女兵》，饰演个性鲜明、有强烈爱国情感的军中文艺骨干向瑞云；8月，与田海蓉、苗侨伟等人出演都市情感剧《金枝玉叶》，扮演性格懦弱善良的玉璇；12月，在翻拍自海岩同名小说的电视剧《新永不瞑目》中担任女主欧庆春，干练冷酷、带些许柔情的警花。 2012年4月，在都市情感剧《一日夫妻百日恩》扮演女主角简小菲，直爽、坦率；7月，与殷桃、祖峰等人主演都市时尚剧《时尚女编辑》，饰演聪慧、率性的职场女强人安；8月，在贾一平首次自导自演的都市情感剧《幸福满屋》中饰演辣妈欧阳珊珊。 2013年6月，在贾一平执导的都市情感剧《幸福保卫战》中饰演女一号设计师董芳，与戏剧中贾一平饰演的乔乐生是一对欢喜冤家。 2014年，再度与涂松岩合作主演都市情感轻喜剧《七年不痒》，扮演杂志社执行主编女强人朱莉安。同年在其主演的都市情感喜剧《酷爸俏妈》中饰演性格倔强、知性干练的时尚辣妈苏芸。 2015年1月29日，主演青春励志情感剧《长大》首播，饰演儿科副主任林念初，与陆毅合作演绎一对婚姻出现危机的爱人。同年4月13日，主演的都市轻喜剧《酷爸俏妈》上星首播。6月，与闫妮、许亚军、张晨光联袂主演的都市亲情时尚电视剧《太太万岁》在北京开拍。 2016年7月31日，与李宗翰搭档主演刑侦剧《谜砂》，演绎高冷检察官林冰，外冷内热、充满正义执着。 2019年10月3日，其特邀出演的电影《亲密旅行》上映。