2003年，郑欣宜担任修身堂的瘦身代言人。 2004年，郑欣宜宣布成功在一年后减去了一半的体重，从232磅减至137磅，推出了一首广告歌曲名为“想飞”及一MTV，并出版了减肥日记而受到媒体关注。 2005年，郑欣宜以“JCi”之名与林宝麟合作组成了“Teemuhae&JCi”组合，在网络发表了二人之创作歌曲：《Adrenaline》、《Aint Coming Back》和《Irresistible 2005》三首歌曲，均由郑欣宜主唱，林宝麟则负责作曲、演奏及RAP部分。受到歌手侧田、DJ周国丰及华纳唱片高层陈志光好评，更考虑与其签约旗下唱片公司。 2008年，郑欣宜首次接拍电视剧《毕打自己人》开始活跃于演艺圈，在剧中，她饰演一名杂志社销售员“余乐儿”，于10月20日首播；12月28日，在香港出席电视剧《毕打自己人》的宣传活动。 2009年，郑欣宜参演曾志伟导演执导的电影《七十二家租客》在香港将军澳电视城举行开镜礼。 2010年2月4日，郑欣宜参演的电影《七十二家租客》在香港尖沙咀举行午夜场首映式；4月5日，参演的电视剧《隔离七日晴》开机拍摄；7月2日，正式签约星焕国际有限公司，成为旗下歌手；9月，在“2010华语金曲奖”颁奖礼中获得优秀新人奖；9月24日，在广州出席维他奶首届千人轻瑜伽派对活动；12月1日，参演的电影《我爱HK开心万岁》开机拍摄。 2011年1月6日，郑欣宜发行首张个人大碟《有故事的人》进军乐坛，1月24日，参演的电视剧《隔离七日晴》首播，她在剧中饰演“唐晶”，1月31日，参演的贺岁电影《我爱HK开心万岁》上映；4月30日，凭借歌曲《半份关心》在“2011劲歌金曲优秀选第一回”颁奖典礼中入选优秀金曲奖；8月7日，在“新城国语力颁奖礼2011”颁奖礼中获得新城国语力女新人王奖；11月1日，发行第二张专辑《故事的配角》11月13日，在香港尖沙咀举行专辑《故事的配角》的签唱会；12月11日，在“2011劲歌金曲优秀选第三回”颁奖典礼中凭借歌曲《渺小》入选优秀金曲奖，12月28日，在“新城劲爆颁奖礼2011”中获得新城劲爆新人王女歌手奖，凭借歌曲《半份关心》获得新城劲爆原创歌曲奖。 2012年1月1日，郑欣宜在“2011年度叱咤乐坛流行榜”颁奖典礼中获得叱咤乐坛生力军铜奖，1月7日，在“第三十四届十大中文金曲”颁奖礼中获得最有前途新人奖金奖，1月8日，在“2011年度十大劲歌金曲”颁奖典礼中获得最受欢迎女新人银奖；8月6日，凭借歌曲《配角》在“新城国语力颁奖礼2012”中获得新城国语力歌曲奖；11月8日，参演的电影《寒战》在中国香港与内地同步上映；12月1日，凭借歌曲《Miss You》入选“2012劲歌金曲优秀选第三回”优秀金曲奖，12月6日，参演电影《我老公不靠谱》上映，12月27日，在“新城劲爆颁奖礼2012”中获得新城劲爆跃进歌手金奖，凭借歌曲《渺小》获得新城劲爆卡拉OK歌曲奖。 2013年1月13日，郑欣宜在“2012年度十大劲歌金曲”颁奖典礼中，获得2012年度杰出表现奖金奖；2月7日，参演的电影《2013我爱HK恭囍发财》上映；7月6日，凭借歌曲《拥抱爱》在“2013劲歌金曲优秀选第一回”中入选优秀金曲奖；11月17日，发行专辑《The Voice of Love》，主打曲《拥抱爱》被选为香港TVB电视剧《爱·回家》的主题曲；12月26日，在“新城劲爆颁奖礼2013”中凭借歌曲《Miss You》获得新城劲爆歌曲奖。 2014年4月7日，郑欣宜签约中国3D数码娱乐有限公司。同年10月21日，郑欣宜签约“星娱乐”唱片公司。 2016年1月24日，郑欣宜、曹格、杜德伟、草蜢在香港会展中心举行联合音乐会。当天，180斤的郑欣宜穿透视上衣，下身紧身皮裙，自信登台。同年推出歌曲《女神》，这首歌曲以自己的心路历程为蓝本，为不入主流审美观的女性发声，《女神》被网民封为「年度女性之歌」。《女神》同时包揽了其他几个颁奖典礼的单曲奖项，还为郑欣宜赢得叱咤乐坛颁奖礼「我最喜爱的女歌手奖」、「我最喜爱的歌曲大奖」两个压轴大奖，以3个奖的成绩与「香港乐坛一姐」容祖儿平分秋色。 2017年1月，单曲《女神》获得Billboard Radio China 2016年度粤语十大金曲奖；5月，由彭秀慧自编自导、周秀娜和郑欣宜合演的电影《29 1》，在法国尼斯国际影展得到四项提名。 2019年8月30日，与梁家辉、魏晨等合作主演的电影《深夜食堂》上映。