1997年，17岁的李美琪在夏威夷读完中学来到亚洲。她四处旅行，最后到了台北。1998年开始拍摄电视广告。在2001年，李美琪被港媒选为 “香港男人最想拥抱的女人”，同年登上《时代》周刊亚洲版封面。 2000年，李美琪首次担纲演出电演《特警新人类2机动任务》，饰演一位从美国FBI派往香港的干员。 2001年10月，她前往纽约拍摄张坚庭执导的西片《午夜曼哈顿》。 2002年，她与吴彦祖主演了《赤裸特工》。 2004年，她参与拍摄由新加坡及德国联合投资的《融之堂》。 2005年，李美琪参与德国与新加坡合作的电视电影《House of Harmony》，饰演Harmony，与范文芳演对手戏。 2006年，李美琪开始进军好莱坞，参演《碟中谍3》，扮演汤姆·克鲁斯的左右手。2007年，她出演了《虎胆龙威4》，与布鲁斯·威利斯合作。 2008年，她与伊旺·麦奎格及休·杰克曼合拍《桃色名单》。 2009年，她演出《我爱纽约》；在同年的《见龙卸甲》里，她饰演曹婴一角。 2010年，她成为了美国电视剧集《尼基塔》的主演。这是她在美国第一部主演的电视剧，于2013年底播完。 2011年11月29日，她主演的好莱坞惊悚动作片《驱魔者》在中国上映。 2012年，由陈嘉上执导的热血格斗电影《拳皇》于10月12日上映，她在片中饰演“不知火舞”。 2014年，她出现在改编自同名青春科幻小说的美国电影《分歧者》里。 2015年2月7日，Maggie Q和陈坤现身美国纽约时代广场，为全球华人送上新春祝福，向更多人推广保护海洋生态环境，宣传禁食鱼翅。 2020年，主演电影《资产》。