1996年，出演章明执导的青春爱情剧《真空爱情记录》，在剧中饰演家境富裕、成绩不是很优秀但被家里安排上了大学的肖路煜，这是他的首部电视剧作品，从而正式进入演艺圈。 1998年，与李婉华、谢润、邓乾龙合作主演古装喜剧《珍珠塔新传》，在剧中饰演男主角方卿，这是他首次在影视作品中尝试古装扮相；同年，出演吴培民执导的都市情感剧《田教授家的二十八个保姆》。 2000年，出演程珑执导的都市情感剧《情怨两代人》。2001年，与吴启华、谢润、张洪铭合作主演年代悬疑剧《紫色档案》。 2002年，与倪景阳、李智楠、金莎合作主演青春校园励志剧《十八岁的天空》，在剧中饰演帅气幽默、有着独特教学方式的嘉英中学语文老师古越涛 ；同年，出演陈凯歌执导的古装剧《吕布与貂蝉》，在剧中饰演西汉中山靖王刘胜的后代、三国时期蜀汉开国皇帝刘备。 2003年，与贾静雯、赵文卓合作主演古装武侠剧《至尊红颜》，在剧中饰演才华洋溢、稍显温吞软弱、一生碌碌无为的唐高宗李治。 2004年，与何润东、高圆圆、贾静雯合作主演古装剧《秦王李世民》，在剧中饰演辅佐唐太宗李世民共同创建“贞观之治”的宰相魏征；同年，出演端木林执导的古装悬疑剧《青天衙门》，在剧中饰演英明神武、日理万机的康熙帝。 2005年，担任湖南卫视中学生才艺选拔节目《美丽中学生》南京赛区的评委；同年，与金巧巧、释小龙、李小冉合作主演古装传奇剧《薛仁贵传奇》，在剧中饰演性格坚忍、武艺高强且精通兵法的大唐猛将薛仁贵 。 2006年，出演胡兵、安以轩、傅淼、黄维德主演的都市情感剧《超级男女》，在剧中饰演事业有成的方正；之后，与戴娇倩、寇振海、叶一茜合作主演年代剧《小城往事》，在剧中饰演自幼聪颖、深得白克礼喜爱与信任的男主角白进来。 2007年1月，获得“BQ年度红人榜”年度优质偶像奖；随后，与方中信、张嘉倪、秦岚合作主演根据琼瑶的小说《一帘幽梦》改编的都市情感剧《又见一帘幽梦》，在剧中饰演英俊潇洒、重情重义且有责任感和担当的男二号楚濂；同年，出演何洛执导的家庭伦理剧《可怜天下父母心》，在剧中饰演患有小脑脊髓变形症的夏祖林；之后，出演白韬执导的年代剧《大珍珠》，在剧中饰演出身望族且重情重义的男主角夏沐霖。 2008年4月2日，推出首张个人EP专辑《万人迷》，收录了包括《真爱的诺言》、《爱奇迹》等在内的4首歌曲；随后，出演王小康执导的年代情感剧《善良背后》，在剧中饰演性格开朗、才华横溢的男主角高建军；同年，与刘小锋、陈紫函、张萌合作主演年代悬疑剧《蓝色档案》，在剧中饰演潜入日本梅机关当卧底的国民党中统特工赵康；之后，出演井柏然、杨紫、王晓晨主演的都市情感喜剧《女孩冲冲冲》（原名《向周星驰致敬先》）。 2009年，与颜丹晨、林江国合作主演年代情感剧《乱世玉缘》（原名《玉王》），在剧中饰演出身玉器世家的男主角夏文轩；同年2月13日，其主演的都市情感励志剧《我是一棵小草》在吉林都市频道首播；随后，出演赖水清执导的年代情感剧《再见艳阳天》 ；此外，他还出演了康宁执导的年代剧《那些年，那些事》，在剧中饰演为人正义且足智多谋的男主角乔燕宝。 2010年，与周冬雨、钱枫合作主演革命电影《湘江北去》；同年，出演周家文执导的都市情感剧《完美丈夫》，在剧中饰演工作勤勉、才华横溢的男主角赵大海。 2011年，出演孙文学执导的谍战剧《幻影》，在剧中饰演留学归国、研制出“蝴蝶”密码的男主角郑云帆；同年，与戴娇倩、周明汕、李解合作主演谍战剧《最后一枪》，在剧中饰演因亲眼目睹二哥被大哥残酷杀害而走上革命道路的男主角陈泽；同年11月，参加深圳卫视全明星代际互动综艺秀节目《年代秀》的录制，并现场演唱了草蜢的《失恋阵线联盟》。 2012年，与刘涛搭档主演家庭情感剧《贤妻》，在剧中饰演事业有成、在感情上判断力低的男主角赵伯暄；同年9月26日，其主演的古装电影《铜雀台》上映，而他在片中则饰演了骁勇善战、有勇无谋的吕布；此外，他还出演了丁梦龙执导的军旅剧《火线英雄》，在剧中饰演业务能力出众、治军严明的特勤中队中队长安佳伟。 2013年，与王艳搭档主演年代情感剧《永远一家人》（原名《家在铁西》），在剧中饰演杜守福的养子乔卫平；同年，与郑嘉颖、袁弘、蒋欣合作主演古装玄幻剧《华胥引之绝爱之城》，在剧中饰演风度翩翩、儒雅、武功精深而不露的郑国景侯容垣。 2014年，作为固定嘉宾参加青海卫视明星生存极限挑战节目《我是传奇》的录制；同年，与张嘉倪搭档主演都市情感剧《爱我，你别走》，在剧中饰演常安医院脑外科主刀医生、金桔的丈夫文昊。 2015年，与袁文康、苏青、周牧茵合作主演抗战剧《雪海》，在剧中饰演因一场战役而成为孤儿的男主角林海；同年，作为固定嘉宾参加云南卫视军事竞技真人秀节目《士兵突击之勇者奇兵》的录制；随后，客串白百何、井柏然主演的古装奇幻喜剧电影《捉妖记》，在片中饰演富商郑涛 ；同年10月，作为固定嘉宾参加安徽卫视职场体验类真人秀节目《你好，菜鸟》的录制；此外，他还参加了湖南卫视原创校园纪实真人秀节目《一年级·大学季》的录制。 2016年1月，获得“《宝宝树》育儿杂志创刊晚会暨颁奖礼”风尚星爸奖；随后，与伊一、乔杉合作主演都市情景喜剧《深爱食堂2》，在剧中饰演沉默寡言且厨艺精湛的深爱食堂的主理人叶师傅 ；同年，与吴谨言、张哲瀚、林佑威合作主演古装神话剧《朝歌》，在剧中饰演细腻敏感且腹黑的商纣王帝辛；同年10月28日，受邀出席“中国国际时装周”；此外，他还出演了刘伟强执导的革命剧《建军大业》。 2017年，与马可、戚薇、沈梦辰合作主演古装武侠剧《新龙门客栈》，在剧中饰演东厂都督曹少钦；3月，被聘任为了中国电视艺术家协会演员工作委员会理事。 2019年9月22日，与刘烨、马伊琍合作主演的都市创业剧《在远方》播出  ；12月4日，参演电视剧《反骗天下》，饰演吴涵   。 2020年9月15日，入围第七届中国电视好演员奖蓝组男演员名单   ；10月20日，由中国视协演员工作委员会主办的第七届“中国电视好演员”网络投票结果公布，保剑锋获得中国电视好演员优秀演员（蓝组男演员；10月29日，主演的青春热血战争剧《雷霆战将》正式定档，将于11月3日起在湖南卫视播出。 2021年1月8日，保剑锋与克拉拉等人主演的电影《长安伏妖》上映，他在片中饰演厨师李长安；5月11日，主演的电视剧《大浪淘沙》在优酷、腾讯、爱奇艺等网播平台同步播出；8月25日，主演的愈系女性成长拼力剧《最酷的世界》播出，在剧中饰演靳远 。 2022年2月1日，参加2022年北京广播电视台春节联欢晚会，表演小品《景阳冈轶事》。