1999年，杨紫参演了个人首部影视作品《如此出山》，正式进入演艺圈。 2002年，在古装历史情感剧《孝庄秘史》中饰演小宛如。 2004年，杨紫主演了青春校园喜剧片《女生日记》，她在片中饰演小学六年级学生冉冬阳，这是其首部电影作品，她还凭借该片提名第12届中国电影童牛奖优秀儿童演员奖；随后，与宋丹丹、高亚麟、张一山等联袂主演少儿题材的情景喜剧《家有儿女》，她在剧中饰演青春亮丽、健康活力的夏雪。 2005年，参演古装历史剧《少年康熙》，她在剧中饰演小冰月。2006年，继续主演情景喜剧《家有儿女2》。 2008年6月29日，发行首张个人国语专辑《家有小雪》；同年与马可、林好领衔主演电视剧《男生日记》，饰演冉东阳。 2009年，杨紫为亲子动画电影《淘气包马小跳》中的马小跳配音；7月15日，其主演的青春励志喜剧《女孩冲冲冲》首播，她在剧中饰演活泼开朗、正直善良又有点驽钝和迷迷糊糊的大学生孙权；同年主演电影《男生女生》，饰演冉东阳。 2010年，杨紫考入北京电影学院，成为2010级表演系学生；同年与马可、林好等主演电影《三班五班》，饰演冉东阳。 2011年2月20日，与蒋雯丽、孙淳、曹翠芬等共同主演的家庭剧《幸福来敲门》播出，她在剧中饰演叛逆少女宋征。 2012年5月3日，其参演的医疗剧《心术》于多个电视台联合播出，她在剧中饰演护士张晓蕾；8月23日，与骆达华合作主演的惊悚悬疑电影《守株人》上映，杨紫在片中饰演守株人佳佳，并为该片配唱主题曲《寂静的瓦砾》，随后，她凭借该片获得第14届中国电影表演艺术学会金凤凰奖新人奖。 2013年2月23日，杨紫领衔主演的近代传奇轻喜剧《胭脂霸王》播出，她在剧中饰演镖师雷儿，并为该剧配唱主题曲《胭脂花开》；3月22日，她与刘威、吴冕、张一山共同出演的家庭情感剧《老爸回家》首播，其在剧中饰演极具个性的文艺青年林然然8月6日，她参演的琼瑶剧《花非花雾非雾》在湖南卫视播出，杨紫在剧中饰演快乐单纯的女孩白梦华（烟花）。 2014年3月8日，与霍建华合作主演的近代革命战争剧《战长沙》登陆央视，杨紫在剧中饰演战地医院护士胡湘湘，以不同的气质演绎从少女时代的明丽活泼到为人妻为人母之后的端庄大气，而该剧播出后成为豆瓣电影年度榜单评分最高的大陆电视剧；同年，杨紫从北影毕业。 2015年1月11日，与朱亚文、李佳航、万茜联袂主演的现代军旅剧《天生要完美》在央视八套播出，她在剧中饰演性格直爽且热情大方的军校学员安小惠；4月19日，参加的东方卫视明星旅行真人秀《花样姐姐第一季》播出；8月7日，其主演的青春爱情电影《时间都去哪了》上映，杨紫在片中饰演钢琴家林雨桐 ；10月14日，由其领衔主演的红色年代传奇剧《大秧歌》首播，她在剧中饰演深明大义的的吴家大小姐吴若云；10月30日，参演的悬疑惊悚网剧《灵魂摆渡2》开播，其在剧中出演《红月》、《鬼妻》单元。 2016年3月18日，其参演的喜剧冒险片《洛杉矶捣蛋计划》上映，她在片中饰演失踪艺人王妮娜；4月18日，与刘涛、蒋欣、王子文等联袂主演的都市职场女性剧《欢乐颂》播出，杨紫在剧中饰演单纯热心又有些迷糊的职场新人邱莹莹，并为该剧配唱主题曲《总有幸福在等你》及插曲《开得比花香》，她还凭借该剧提名第23届上海电视节白玉兰奖最佳女配角奖和第29届中国电视金鹰奖观众喜爱的女演员奖；6月29日，其领衔主演的都市情感剧《大嫁风尚》首播，她在剧中饰演性格真诚又浪漫非凡的金牌婚礼策划师夏燃；7月31日，主演的古装仙侠剧《青云志》播出，她在剧中饰演冷傲痴情的陆雪琪，并为该剧配唱插曲《若只如初见》，杨紫凭借该剧提名第22届华鼎奖中国古装题材电视剧最佳女演员奖； 8月26日，她主演的青春爱情电影《在世界中心呼唤爱》登陆中国院线，她在片中饰演成绩优异的三好学生夏叶；9月，杨紫被南都娱乐周刊评为“90后四小花旦”之一 ；12月8日，主演的古装玄幻剧《青云志2》登录腾讯视频。 2017年1月27日，她登上2017年中央电视台春节联欢晚会的舞台，与众多艺人共同演唱开场歌曲《美丽中国年》；5月8日，主演的传奇清装剧《龙珠传奇》播出，杨紫饰演俏皮可爱的前朝公主李易欢；与此同时，杨紫继续主演都市女性励志剧《欢乐颂2》，并为该剧配唱主题曲《我们》及人物主题曲《蚯蚓》。 2018年2月15日，杨紫在2018年中央电视台春节联欢晚会的舞台上与林永健、李明启、戴春荣等共同表演了小品《为您服务》；4月10日，她客串的都市女性镜像剧《北京女子图鉴》在优酷独播，其在剧中饰演了护士苗苗；4月28日，作为固定嘉宾加盟偶像对抗挑战真人秀《高能少年团第二季》；7月9日，杨紫主演的古装神话剧《天乩之白蛇传说》上线，其在剧中饰演懵懂呆萌的白夭夭；8月2日，杨紫主演的古装神话剧《香蜜沉沉烬如霜》上星播出，她在剧中饰演的是花神之女锦觅，该剧以CSM52城平均收视率1.3%的成绩取得了全国同时段电视剧收视冠军，豆瓣7.7的评分刷新了近几年来古装神话剧的记录，杨紫个人也因此得到更多观众的认可，并连续成为了各热搜指数的话题人物，她还凭借该剧提名第24届华鼎奖中国古装题材电视剧最佳女演员奖11月26日，加盟新浪娱乐年终特别企划短片《最美表演》；12月31日，杨紫参加2018-2019湖南卫视跨年演唱会，演唱歌曲《不染》；同年，杨紫成为2018福布斯中国UNDER30娱乐行业精英代表。 2019年2月4日，杨紫在2019年中央广播电视总台春节联欢晚会的舞台与众多艺人共同表演了小品《站台》；2月5日，参加2019年北京电视台春节联欢晚会，演唱歌曲《儿时》；5月28日，入驻北京杜莎夫人蜡像馆；7月9日，杨紫主演的青春励志言情剧《亲爱的，热爱的》播出，她在剧中饰演活泼软萌的学霸萝莉、擅长编程的天才少女佟年 ，并为该剧配唱片尾曲《牛奶面包》，杨紫凭借该剧获得第26届华鼎奖中国当代题材电视剧最佳女演员奖；7月16日，作为固定嘉宾加盟餐厅经营类真人秀《中餐厅第三季》；8月1日，其参演的消防题材电影《烈火英雄》全国上映，她在片中饰演外表坚强、内心柔软的防火监督员王璐，该片最终取得16.79亿人民币的票房成绩，杨紫凭借该片获得第16届广州大学生电影展最受大学生欢迎女配角奖，并提名第11届澳门国际电影节最佳女配角奖；8月16日，与张家辉合作主演的犯罪动作电影《沉默的证人》上映，杨紫在片中饰演实习法医乔琳，同时她还为该片演唱主题曲《打破沉默》；随后，由杨紫领衔主演的都市情感剧《余生，请多指教》开机拍摄，她在剧中饰演睿智善良、充满艺术气息的S大音乐系大三学生林之校；8月29日，都市爱情剧《我的莫格利男孩》在爱奇艺播出，杨紫在剧中饰演独立创业女性凌熙，并为该剧演唱片尾曲《有风的夜晚》；杨紫在2019福布斯中国名人榜上位列第24名；10月30日，宣布参演电视剧《青簪行》；12月，杨紫获得第8届中国大学生电视节最受大学生瞩目女演员奖、第6届中国电视好演员奖优秀演员奖；12月31日，杨紫参加2019-2020湖南卫视跨年演唱会，演唱歌曲《有可能的夜晚》。 2020年1月24日，杨紫在2020年中央广播电视总台春节联欢晚会上与张韶涵、徐子崴、王源表演歌舞《再次相约二十年》；1月25日，杨紫参加2020年北京广播电视台春节联欢晚会 ，并与张一山演唱歌曲《北京我的爱》。