2004年，还是一名幼儿园老师的柯佳嬿因被经纪人发掘而先后担任了周杰伦等歌手音乐录影带的女主角以及参与了一些平面和电视广告的拍摄。 2006年，柯佳嬿出演个人的首部影视剧作品，她在单元剧情电影《一年之初》中饰演了楚楚动人的女孩蝴蝶，从而也正式出道。 2008年，柯佳嬿先是客串出演了剧情片《流浪神狗人》；之后，柯佳嬿又与蓝正龙、林佑威、桂纶镁共同出演了都市偶像剧《波丽士大人》；同年，柯佳嬿还与范植伟、张榕容、吴慷仁合作主演了青春纯爱片《渺渺》，并在片中饰演了清纯可人的日本交换生戴诗渺。 2009年，柯佳嬿先是与阮经天、杨谨华、杨雅筑共同出演了都市爱情喜剧《败犬女王》；之后，柯佳嬿又与李国毅、卢学叡、林亚霖合作主演了励志偶像剧《比赛开始》，并在剧中饰演了女主角林明玉；同年，柯佳嬿还在与阮经天、赵又廷、凤小岳联袂主演的剧情片《艋舺》中饰演了第一女主角小凝，柯佳嬿也凭借此角色获得第十二届台北电影节最佳女主角提名，并开始在影坛崭露头角。 2011年，柯佳嬿先是与蓝正龙、猪哥亮、赵正平合作主演了贺岁喜剧片《鸡排英雄》，并在片中饰演了不服输的文艺女记者林亦南；随后，柯佳嬿又与邱泽、温升豪、李毓芬联袂主演了爱情励志剧《小资女孩向前冲》，并在剧中饰演了善良且脚踏实地的女主角沈杏仁，凭借此剧柯佳嬿也在台湾地区赢得了更多的关注与人气。 2012年，柯佳嬿与郭品超搭档主演了现代爱情片《熊熊爱上你》，并在剧中饰演了患有忧郁症的女主角Selina；之后，柯佳嬿又与温升豪、天心、李千娜合作主演了都市爱情剧《我们发财了》，并在剧中饰演了独立自强的江宇真。 2013年，柯佳嬿与乔振宇搭档主演了古装神话单元剧《聊斋新编》之《陆判》；之后，柯佳嬿又主演了新加坡灾难片《世界末日》；同年，柯佳嬿还与王阳明、陈怡蓉、谢佳见联袂主演了TVBS自制概念剧《飞越龙门客栈》，并在剧中饰演了冷静聪颖的女探员邱默语。 2014年，柯佳嬿先是与姚元浩、澎恰恰、许效舜共同主演了贺岁喜剧片《铁狮玉玲珑》；随后，柯佳嬿又与贺军翔、吴若瑄、张景岚合作主演了现代爱情喜剧《勇敢说出我爱你》，并在剧中饰演了心肠柔软却遭遇一系列生活困境的女主角陈怡君；与屈中恒搭档主演了纬来电视台自制的都市电视电影《超级伙伴》；同年，柯佳嬿还与杨佑宁、郭碧婷、郭采洁联袂出演了年代摩登爱情片《对风说爱你》，并在片中饰演了善良贤淑的台湾女孩阿玉；此外，柯佳嬿还与杨谨华、赖雅妍、梁正群等艺人共同主演了公视人生剧展作品《爱情的尽头》；以及客串出演了现代剧情片《共犯》。 2015年，柯佳嬿与黄腾浩、白梓轩、姚以缇合作主演了《星座爱情系列》第二部曲《星座爱情狮子女》，并在剧中饰演了个性强势的狮子女刘俐人；随后，柯佳嬿又与邱泽、曾之乔、怀秋联袂主演了职场爱情励志剧《必娶女人》，柯佳嬿在剧中饰演了对职场和爱情都有着强烈企图心的都市新女性蔡环真；而她也凭借此剧首次获得了台湾电视金钟奖戏剧节目女主角的殊荣；同年，柯佳嬿还与林嘉欣、石头、李千娜共同出演了现代爱情片《百日告别》；此外， 柯佳嬿还主演了根据同名小说改编的时代剧《紫色大稻埕》，而她在剧最则饰演了个性坚毅、聪明、好强不服输的女主角庄如月。 2016年，柯佳嬿主演的都市爱情喜剧片《五星级鱼干女》全面上映，她在片中饰演了个性懒散却抱有留学美国梦想的女主角芳如；随后，柯佳嬿还与庄凯勋、许玮甯、李铭顺合作出演了现代犯罪悬疑片《目击者》；同年，柯佳嬿还参与了动画电影《宠物当家》的配音工作。 2017年，柯佳嬿特别出演的现代剧情片《血观音》上映，她在片中饰演的是行事干练，个性冰冷，心灵充满伤痛的商场女强人棠真；同年，她还出演了现代剧情片《买屋记》；此外，柯佳嬿还客串出演了现代都市爱情剧《稍息立正我爱你》。 2018年，柯佳嬿主演了青春校园爱情片《九饼、薄荷与夏天》；随后，其与张少怀、陈乔恩、明道联袂主演的现代都市喜剧片《市长夫人的秘密》上映，她在片中饰演了虽然性格泼辣，却在遭遇感情危机后手足无措的娱乐经纪人MiuMiu；同年，柯佳嬿还领衔主演了都市爱情剧《如果爱，重来》；此外，她还担任了演员选拔节目《我要当女一》的评委。 2019年，柯佳嬿领衔主演了魔幻爱情剧集《想见你》。