1999年，在近代伦理剧《九九归一》中出演贾长生。 2000年，参与李云亮执导的《派出所的故事》，饰王辉。 2001年，在夏刚执导的悬疑犯罪电影《极度危险》中，房子斌扮演了李燃。 2002年，出演丁黑执导的《玉观音》，饰张铁军。 2004年，搭档刘佩琦拍摄平民情感剧《好好过日子》，扮演弟弟建伟；同年，搭档妻子杨雨婷主演悬疑刑侦剧《虎胆雷霆》，塑造了刑警大案队副大队长申铁虎这一形象。 2006年2月，搭档恬妞，主演催泪戏《谁怜天下慈母心》房子斌饰演石头；12月，主演家庭伦理剧《前妻》，扮演邱立山。 2007年3月，参演由田沁鑫执导的民国人文戏《生死桥》，饰演亦正亦邪的史仲明；11月，搭档罗嘉良、苏岩参与伦理悬疑剧《完美结局》的拍摄，房子斌在剧中扮演第三者张斌；同年，主演带有浓郁老北京特色的《暗宅之谜》，饰男主角满囤。 2008年4月，与妻子杨雨婷共同主演以环保题材为主题的作品《家园》，饰男一号林川；随后，在国家话剧院主演话剧《霸王歌行》饰霸王项羽；11月，与王力可、黄志忠共同主演建国60周年献礼片《冷箭》，扮演政委彭浩。 2009年5月，拍摄了婚姻文化变迁的电影《黄河喜事》；12月，参与改编自石钟山小说的作品《幸福在路上》的拍摄，房子斌饰演了一个忠于内心、勇敢担当的部队医生刘东。 2010年4月，主演讲述改革开放初期经济变迁的《兄弟车行》，扮演喷漆工潘为民；7月，与刘威葳合作主演了家庭情感剧《妈妈我爱你》，扮演了章令钊一角；11月，在刘惠宁执导的怀旧情感戏《请你原谅我》当中，房子斌饰演“经济适用男”陆秦生。 2011年3月，应邀主持北京电视台日播美食节目《食全食美》；5月，参与李雪健主演的红色献礼电影《杨善洲》，饰演杨善洲的副手牛长平。同年，参与年代情感剧《六块六毛六那点事》的拍摄，剧中饰演自私、蛮缠的滚刀肉角色臭子。 2012年5月，拍摄了河北农村题材电视剧《当家的男人》，塑造了卫生系统副处级干部时涌泉；10月，应邀参加深圳卫视的美食节目《九阳健康食尚家》录制；11月，参演爆笑都市生活剧《远亲近邻》，扮演了另类娘娘腔刘栋；同年，主演宋豪辉导演的浪漫爱情电影《求爱嫁期》，饰林子泽。 2013年3月，搭档李沁、李易峰、赵文瑄主演都市励志情感剧《千金归来》，饰演剧中李沁的生父欧海洋；8月，主演历史谋略剧《谋圣鬼谷子》，房子斌在剧中饰演胸怀天下的魏王。 2015年参演的现代军事战争电影《战狼》上映。 2016年4月，房子斌与妻子杨雨婷一起参演电影《二胎》。 2017年拍摄电视剧《黄大年》，在剧中饰演卫宏远。 2018年参加拍摄都市剧《北部湾人家》，在剧中饰演韦大壮的女婿罗文明。 2019年4月拍摄由杜军执导的人物传剧《中国天眼》；10月拍摄的成长励志片《我本少年》在重庆开机；同年，先后拍摄电视剧《小大夫》以及检察题材电视剧《人民的正义》。 2020年7月，出演脱贫攻坚题材电视剧《江山如此多娇》。 2021年3月20日，主演的古装历史剧《大宋宫词》开播。2021年6月10日，参演的《猎罪图鉴》正式杀青。