2000年3月，河智苑首次主演悬疑片《真实游戏》，并且凭借高校学生“韩妲怡”一角获得第37届韩国大钟奖最佳新人奖。5月参演爱情片《情迷步话机》，获得第21届韩国青龙电影奖最佳女配角奖。9月参演爱情剧《秘密》，获得第37届韩国百想艺术大赏以及MBC演技大赏新人奖。 2002年3月，参演爱情剧《猎阳》，饰演“朴太敬”一角。12月与任昌丁主演青春搞笑片《色即是空》，拿下第39届韩国百想艺术大赏网络人气奖。2003年7月，主演古装剧《茶母》，获得MBC演技大赏最优秀演技奖和最高人气奖。 2004年1月，河智苑与赵寅成、苏志燮拍摄周末剧《巴厘岛的故事》，该剧最高收视为40.4%（大韩民国全国TNS收视率）。凭借旅行社职员“李水晶”一角获得第40届韩国百想艺术大赏最优秀女子演技奖。 2005年9月，与姜东元主演武侠片《刑事》，获得第26届韩国青龙电影奖人气明星奖。2006年10月，主演古装剧《黄真伊》，并且凭借朝鲜第一名妓“黄真伊”一角获得KBS演技大赏大赏 2009年7月，携手薛景求拍摄海啸题材的灾难片《海云台》。该片不仅累计总票房1000万，河智苑也凭借片获得第46届韩国百想艺术大赏以及第5届韩国大学生电影节最佳女主演奖。9月在剧情片《我的爱在我身边》中饰演葬礼指导师“李智秀”一角。凭借该片获得第30届韩国青龙电影奖最佳女演员奖、最佳人气奖和第46届韩国百想艺术大赏电影部门最佳女演员奖。 2010年11月，河智苑和玄彬、尹尚贤、金莎朗等主演周末剧《秘密花园》，该剧最高收视率为31.4%（大韩民国全国TNS收视率）。年末凭借“吉罗琳”一角，获得SBS演技大赏获得最优秀演技奖、最佳人气奖以及十大明星奖。 2012年，3月与李胜基主演爱情剧《The King 2 Hearts》，饰演一名朝鲜女军官。4月主演励志片《朝韩梦之队》，饰演韩国乒乓球国手“玄静和”一角。 2013年，成立自己的经纪公司“日月娱乐”（Haewadal Entertainment）。8月与美国好莱坞经纪公司“United Talent Agency”签约。10月与朱镇模、池昌旭等演员主演古装剧《奇皇后》，获得MBC演技大赏大赏。 2014年1月，与姜艺媛、孙佳仁主演古装片《朝鲜美女三剑客》，饰演聪慧有正义感的三剑客队长“珍玉”。6月为纪念《奇皇后》落幕而录制了单曲《我现在就在这里》。 2015年1月，河智苑携手河正宇主演剧情片《许三观卖血记》，该片根据中国同名小说改编而成 。4月担任劳伦斯世界体育奖年度最佳男/女运动员获奖部门的颁奖嘉宾。同时与姐姐全有京一起参加综艺节目《和姐姐一起GOGO》。6月主演周末剧《爱你的时间》，该剧改编自台湾偶像剧《我可能不会爱你》。 2016年6月，搭档主演千正明、陈柏霖主演喜剧片《致命恋爱》，该片讲述了三名男女围绕一起连环杀人事件展开的故事。 2017年8月，搭档姜敏赫主演医疗剧《医疗船》，获得MBC演技大赏最优秀演技奖。11月参演由吴宇森导演的动作片《追捕》，饰演一名女杀手。 2018年7月，作为固定成员参加综艺节目《伽利略：苏醒的宇宙》，体验为期一周的模拟火星生活。 2019年11月，与尹启相主演爱情剧《巧克力》，饰演一名料理师。同年确认主演剧情片《担保》，该片主要讲述讨债人为了向一名女子讨债，将她的女儿绑架来作为担保的故事。