1999年，陈键锋参加新城电台全能DJ大赛胜出成为新城电台DJ，随后被经纪人Ivy周坤燃发掘并以部头约艺人的身份签约TVB，由此开展演艺事业。 2001年，搭档佘诗曼主演时装剧《红衣手记》并在剧中饰演容德基一角，这是其首次担任男主角；随后，获张国荣点名客串其歌曲《洁身自爱》的MTV 。 2003年7月，其主演的律政剧《律政新人王》获得第十四届壹电视大奖“十大电视节目第二位”，而陈键锋凭借亦邪亦正的律师Vincent卓伟名一角获得Miryoku人气型格大奖10月，在时装剧《冲上云霄》中饰演万浩聪一角，该剧获得获得壹电视大奖“十大电视节目第一位”，与吴卓羲、黄宗泽及马国明合称为S4。 2004年，在时装警匪剧《学警雄心》中饰演低调内敛且观察力与分析力强的学警李柏翘；随后，出演古装剧《肝胆昆仑》，饰演董斐一角。 2005年，主演《潮爆大状》、《凤凰四重奏》及《识法代言人》等多部电视剧。 2006年，在悬疑剧《千谎百计》中饰演茅智、徐风；随后，陈键锋继续主演学警系列剧《学警出更》；同年，他还在古装武侠电视剧《楚留香传奇》中客串饰演月亮城大王。 2007年，陈键锋在民国情感历史纠纷剧《最后的格格》中凭借温良玉一角而为内地观众所认识，这亦是其参演内地剧首次担任男一号12月24日，其参演的TVB律政剧《律政新人王Ⅱ》播出，出演卓伟名Vincent。 2008年，继续主演学警系列的第三辑《学警狙击》；9月22日，与林峯、马国明、吴卓羲合作主演古装武侠电视剧《少年四大名捕》，他在剧中饰演口甜舌滑江湖神棍追命。. 2009年，陈键锋在时装电视剧《翻叮一族》中饰演大提琴手叶积良；随后出演单元剧《廉政行动2009》；同年，他还在民国大戏《烟雨斜阳》中饰演张承恩。 2010年，陈键锋先在古装宫廷剧《洪武三十二》中饰演马三保，这是他的最后一部TVB电视剧；8月，他与TVB约满，进军中国内地市场；随后，与林心如合作主演的古装剧《美人心计》，该剧播出后以9.69的高收视率刷新了记录，而陈键锋凭借刘恒一角获得首尔电视剧大奖中国区最佳男主角、越南最受欢迎香港男演员奖；同年，他还接连在都市情感剧《盛女的黄金时代》、神话古装电视剧《财神有道》中担任男主角，分别饰演心理医生李好、柴有道。 2011年，陈键锋主演网络搞笑轻喜剧《爱上微笑》，在剧中饰演牙医焦天作；随后，分别在都市剧《微博达人》、《廉政行动2011》中饰演IT精英韩子靖、高级调查主任胡政远；同年，其还在主演神话剧《搜神记》饰演心地善良的福星夙和（小呆）。 2012年12月5日，在民国传奇情感剧《乱世佳人》中饰演中国版福尔摩斯的神探贺天并与唐嫣合唱片尾曲《心梦》。 2013年6月6日，都市悬疑情感剧《每个人都有秘密》于青岛开机，陈键锋在剧中饰演海归医生北宇同；12月14日，民国激战年代情感剧《烽火佳人》开播，陈键锋凭借放荡不羁的杜家二少爷杜允唐一角获得颇高人气，并入围第20届上海电视节“白玉兰奖最具人气男演员”，并与阿鲁阿卓合唱主题曲《最坏时候遇上最好的你》；28日，古装电视剧《儒林外史之啼笑书香》在全椒县开机拍摄，陈键锋饰演徐天佑。 2014年1月31日，陈键锋因颠覆出演魔幻神话剧《封神英雄榜》的男主角姜子牙在两岸三地赢得了颇高的人气与关注度，此剧播出后他的Vlinkage艺人新媒体指数获得单日最高9.06的优异成绩，仅次于都教授，因而被称为“姜教授”，同时以指数8.332的成绩进入月指数前十榜单 ，而陈键锋个人也成为了各大热搜榜的话题人物；4月，与穆婷婷、寇振海合作主演现代励志情感戏《女人泪》，饰演饼铺师傅伍濂山 ；6月14日，陈键锋在深圳参加2014时尚盛典并获得最受欢迎男演员的奖项；7月22日，年代动作剧《十二金钱镖》在深圳公共频道播出，他在剧中饰演杨华（柳寒云） 。 2015年1月，战争剧《铁血军歌》在上海胜强影视基地开机，他在剧中饰演热血青年高畅1月16日，参加亚洲影响力东方盛典荣获“亚洲影响力时尚先生”奖项；2月19日，《封神英雄榜2》贺岁开播，陈键锋继续在该剧出演姜子牙一角；4月21日，年代传奇剧《群英会》在浙江诸暨长城影视城开机，其在剧中饰演须生曾廷芳，该剧于7月4日杀青；7月，在都市情感励志剧《新人在旅途》中饰演富二代陆嘉皓；11月5日，《美人如玉剑如虹》在横店开机，陈键锋在剧中饰演英俊潇洒、玩世不恭的温家寨二公子温义，该剧于2016年1月25日杀青。 2016年3月29日，都市商战题材电视剧《我们的千阙歌》在杭州开机，陈键锋饰演霸道总裁傅轶则，该剧于6月7日杀青；5月13日，与杜若溪合作主演民国悬疑探案剧《同谋者》在地面频道首轮播出，饰演的雷鸣是热血警探，办案总不按常理出牌，屡破奇案，被誉为警界之星；10月20日，陈键锋主演民国奇幻悬疑剧《异战》，并在剧中饰演病毒研究所所长李云慕。