2000年，在霍建起导演的《蓝色爱情》里，他客串一个小角色。同年，参演宋叶明导演的电影《北国风》，担任柳剑南一角。 2003年，郭晓东再次受到邀请，在霍建起的《暖》里饰演男主角，该片夺得东京电影节的金麒麟奖。 2006年，在编剧王海鸰开拍的作品《新结婚时代》中扮演男主角何建国，这部作品也是郭晓东的成名作。 2007年，与袁立一同主演的电视剧《大校的女儿》在央视一套播出，他饰演一位从17岁到50岁的军人。 2008年，郭晓东两部电影上映，在《深海寻人》中诠释男主角陈国栋，在《江山美人》中饰演大反派胡霸。 2009年3月中旬，由郭晓东和香港演员陈慧琳、黎明、甄子丹共同主演的电影《江山美人》在全国院线首映，在该片中郭晓东首次饰演大反派人物，引起关注。同年，其主演的谍战片《秋喜》在国庆档公映。 2012年，郭晓东主演话剧版《钢的琴》，6月开始全国巡演34场。 2012年6月，电影《车手》全国公映，郭晓东饰演反派车神。 2013年1月10日，郭晓东主演《西藏秘密》在央视八套开播。 2013年3月31日，郭晓东获得首届中国电视剧年度盛典“十佳男演员”，并在年度明星盛典上演唱《为了这一天》。 2014年12月10日，《西藏秘密》登录西藏卫视，并在第一轮播出后，紧接着二轮播出。 2014年8月4日，郭晓冬新剧《当婆婆遇上妈之欢喜冤家》登录东方卫视首播。 2015年，郭晓东加盟湖南卫视大型国防教育特别节目《真正男子汉》，与张丰毅、王宝强、袁弘等共6位不同年龄段的艺人进入作战部队五同吃同住同训练，体验热血军营生活。 2015年，郭晓东主演的温情励志时尚大戏《妈妈向前冲》于7月5日在山东卫视播出，与秦海璐合作，在这部剧中郭晓东饰演“尹剑平”一角。 2016年，参演电视剧《云巅之上》。同年参演杨亚洲导演的电视剧《嘿，孩子》。出演的大型年代情感励志剧《我们的纯真年代》于4月20日起播出。主演中国版《约会~恋爱究竟是什么呢~》。与张译、余男等人合作，主演青春罪案电影《少年》，饰演一个性格复杂又冷血的杀手。 2017年2月8日，主演的都市情感剧《妈妈向前冲》的续集《妈妈向前冲冲冲》登陆山东卫视和江西卫视播出，剧中郭晓东再次饰演男主角尹剑平。 2017年5月，出演揭秘全国公安机关全力打击的48大类电信诈骗局的公安题材剧《天下无诈》，剧中郭晓东化身为刑侦精英邝钟，推理力超强，睿智沉稳，能够在任何时候做出正确决断。 2017年11月，主演电视剧《半生缘》，剧中饰演角色祝鸿才。 2018年，1月21日做客《吐槽大会2》；1月27日参加湖北卫视文化情感类节目《风语日记》 ；5月，现身公益纪实节目《我们在行动》 ；做客美食综艺《悦·美食》。8月23日，与妻子参与录制的《妻子的浪漫旅行》在芒果TV上线。 2019年1月31日其主演的《天下无诈》在北京卫视、腾讯视频、爱奇艺、芒果TV同步播出；9月9日，与吴谨言、赵顺然合作主演的都市爱情刑侦剧《你是我的答案》首播，在剧中饰演重案组组长周远；9月22日，主演余丁执导的都市情感剧《激荡》首播，饰演稳重宽厚的陆海波。