1984年在《鹿鼎记》中饰演沐剑屏，和翌年《杨家将》杨家将神探驾到饰演杨三娘。台庆巨制《他来自江湖》一剧使毛舜筠开始以喜剧作为演出的定位。 80年代中期，毛舜筠和刚出道不久的周星驰共同主演过香港无线的电视剧集《他来自江湖》。在《情圣》中毛舜筠出演的一个白痴型的女骗子，其风头大有盖过周星驰之势。 90年代初，毛舜筠在其时拍摄的喜剧影片多是黄百鸣、高志森的作品，《黄飞鸿笑传》中的十三姨和《水浒笑传》中的饰演潘金莲的角色，而后她接连在又接档了黄百鸣的贺岁系列电影《花田喜事》、《家有喜事》和《大富之家》等作品。 1990和1991年，她与周星驰合作出演电影《龙的传人》和《情圣》。周星驰主演的电影中，往往自己是当仁不让的第一主角，毛舜筠的麻辣喜剧形象得到了确立。 1991-1995年，此后毛舜筠出演黄百鸣系列电影《家有喜事》、《花田喜事》和《大富之家》，演艺事业呈现巅峰状态。最为人熟悉且最成功的电影，乃1992年与张国荣合演的电影《家有喜事》，票房高达四千九百万港元，破了历来票房纪录，也是毛舜筠从影以来票房成绩最好的一部。 1994年，毛舜筠接连出演了三部影片《大富之家》、《我和春天有个约会》和《山鸡变凤凰后》后息影。 2000年，复出拍的第一部戏是《小亲亲》。同年，她友情客串了张国荣自编自导的《烟飞烟灭》。此后她平均一年只拍一部戏，比较出名的是《早熟》、《大丈夫2》、《老港正传》，其中更是担任《大丈夫2》的监制和编剧。 2005年10月4日，在香港会议展览中心，毛舜筠出任2005年亚姐竞选总决赛大会评判。 2006年4月8日，第25届香港电影金像奖颁奖典礼在香港红磡体育馆举行，毛舜筠不仅拿了这届最佳女配角奖，并且主持整场颁奖典礼。 2006年4月27日下午，曾志伟在内地开办的首个明星学校在北京举行新闻发布会，他透露，毛舜筠任该学校的主席。 2007年3月3日晚六点半（美国西海岸时间），《同一首歌》于在美国旧金山的“牛宫”体育馆举行了“群星齐辉闹元宵”的大型歌会，晚会由梁永斌、吴大维、曾志伟、毛舜筠和施正曦等联袂主持。 2008年，毛舜筠回巢TVB拍摄全新处境剧《毕打自己人》。 2009年4月19日，曾志伟、毛舜筠、吴君如等担任第28届香港电影金像奖颁奖典礼司仪。 2010年4月18日，第29届香港电影金像奖颁奖典礼，关锦鹏、毛舜筠颁发香港金像奖最佳影片奖。 2010年11月，毛舜筠香港亮相电影《酒徒》首映仪式。 2010年，无线电视因《毕打自己人》剧很受欢迎而开拍全新处境剧《天天天晴》，毛舜筠透露《天天天晴》将会成为她在电视圈的告别作。 2011年，第三十届香港电影金像奖颁奖典礼于香港文化中心大剧院隆重举行，亚洲电视本港台、高清台、NowTV及香港电台第二台将会同步直播整个盛事。本届颁奖典礼由毛舜筠、郑丹瑞及谷德昭主持。 2014年4月13日，担任第三十三届香港电影金像奖颁奖礼的主持人。 2018年4月，凭借影片《黄金花》获得第37届香港电影金像奖最佳女主角奖。9月1日，凭借《黄金花》获得第58届亚太影展最佳女主角。 2019年1月31日参与主演王祖蓝执导歌舞电影《你咪理，我爱你！》香港上映。 2020年2月14日，主演谷垣健治导演的动作喜剧电影《肥龙过江》。