2006年，在校期间的张小斐主演了沈东执导的抗日题材数字电影《烽火岁月》，在片中饰演盐城抗大毕业生林小童，自此正式开始演艺事业 。 2008年，出演高则豪执导的励志电影《大饼的莎士比亚》，在片中饰演到山村小学支教的女大学生张然。 2009年，领衔主演反映中国偏远山区教育问题的电影《村学的冬天》，在片中饰演漂亮而能干的女孩齐慧慧。 2010年，参演讲述了中国第一代航天员张天聪故事的影片《飞天》，在片中饰演中国人民解放军航天员周晓苏；同年，参演纪念清华大学建校一百周年的电视剧《天行健》；同年，主演于立清执导的抗日战争剧《敢死队》，在剧中饰演中共地下党联络员舒雅洁。 2012年，参演张玉中执导的人物传记题材剧《刘伯承元帅》；同年，参加北京电视台春节联欢晚会，搭档贾玲等人出演小品《女人N次方》。 2013年2月，参加北京电视台的春晚，搭档喻恩泰、大鹏等出演小品《男人N次方》；同年，在张辉、赵宁宇联合执导的年代悬疑剧《烈焰》中饰演女二号刘雅丽。 2014年，搭档吴秀波出演农村题材剧《马向阳下乡记》，在剧中饰演齐槐 ；同年，在江苏卫视喜剧综艺栏目《一起来笑吧》中出演“剩女大爆炸”、“总监驾到”、“越狱环节”。 2015年2月18日，在中央电视台春节联欢晚会中搭档冯巩、高晓攀、尤宪超出演小品《小棉袄》；3月，以第二现场主持的身份加盟央视综艺节目《开门大吉》；4月，作为贾玲团队一员加盟东方卫视喜剧真人秀《欢乐喜剧人》；7月，参加四川卫视原创语言类喜剧节目《喜剧班的春天》。 2016年7月，成为北京大碗娱乐文化传媒有限公司首位签约女艺人；同年，出演了冯巩、姜宏波等主演的都市生活剧《生活有点甜》在剧中饰演赵晓玲；9月，率领大碗团队参加浙江卫视喜剧竞演综艺节目《喜剧总动员》；10月，与杜淳组成的“斐我思淳”组合则凭借三期的优异表现，成功晋级《喜剧总动员》总决赛  。 2017年3月，出演未来科幻爱情喜剧《欢喜猎人》；4月，凭借《幸福养老院》挺进第三季《欢乐喜剧人》总决赛 ；5月，参加江苏卫视明星美食竞技真人秀《鲜厨当道》；7月，参加浙江卫视实景明星即兴喜剧节目《开心剧乐部》。 2018年2月15日，2018年中央电视台春节联欢晚会，张小斐与贾玲、许君聪、何欢表演小品《真假老师》。 2019年2月4日，2019年中央广播电视总台春节联欢晚会，张小斐与贾玲、许君聪表演小品《啼笑皆非》。 2020年1月24日，2020年中央广播电视总台春节联欢晚会，张小斐与贾玲、许君聪、卜钰等表演小品《婆婆妈妈》；10月29日，主演由贾玲首部自编自导自演的电影《你好，李焕英》 。 2021年2月11日，2021年中央广播电视总台春节联欢晚会，张小斐与贾玲、许君聪、卜钰等表演小品《一波三折》；2月12日，与《你好，李焕英》剧组一同参加2021年北京广播电视台春节联欢晚会，表演小品《一波三折》；2月12日，主演的电影《你好，李焕英》上映 [47]  ，并为电影献唱主题曲《萱草花》；2月26日，参加2021湖南卫视元宵喜乐会，表演歌曲《萱草花》；2月28日，获2020新浪微博之夜微博年度实力演员。6月18日，张小斐以《你好，李焕英》拿下第18届电影频道传媒关注单元最受传媒关注女主角。