1999年，杨怡加入第13期无线电视艺员训练班，出演《状王宋世杰》，她饰演一个尼姑，没有对白。在接过第1个角色后，杨怡又做过《真情》的女侍应、《创世纪》的无名女秘书，还有《七姊妹》的路人甲等角色。 2002年，杨怡出演《再生缘》，扮演丫鬟苏映雪。 2003年，杨怡饰演《智勇新警界》中的未婚妈妈温嘉莉。她凭此剧获得当年的飞跃进步女艺人奖。2004年，她开始在一些剧集里做女主角，如《怪侠一枝梅》、《大唐双龙传》等。 2006年，杨怡凭借《施公奇案》、《汇通天下》再次入围飞跃进步女艺员5强。 2007年是杨怡作品较多的一年，她在《布衣神相》中饰演“叶梦色”，在《溏心风暴》中饰演“卓文丽”，在《学警出更》中饰演“何花”，在《爸爸闭翳》中饰演“罗四喜”，在《建筑有情天》中饰演“张文政”。 2008年，她凭借《溏心风暴之家好月圆》夺得万千星辉颁奖典礼最佳女配角。 2009年，杨怡饰演《宫心计》中的“奸妃”姚金铃。此剧涉及大量宫廷内斗元素，为2009年节目巡礼剧集之一及2009无线节目精选第二季剧集之一，亦是无线电视42周年台庆剧。同年年末，杨怡在TVB42周年万千星辉颁奖典礼上获得“最佳表现奖”和“我最喜爱电视女角色”。 2011年，杨怡参演的第一部中国内地电视剧《后宫》播出，她饰演万贞儿一角。 2012年，她在台庆剧《名媛望族》里饰演康子君。同年，她凭借《名媛望族》获得万千星辉颁奖典礼最佳女主角，成为TVB首位民意视后，并获得星和无线电视大奖“我最爱TVB女艺人”。同年，她出演的《On Call 36小时》 、《回到三国》和《法网狙击》也相继播出。 2013年，她在《On Call 36小时Ⅱ》再度饰演“范子妤”一角，并于12月16日获得香港TVB2013台庆颁奖礼TVB中国内地最受欢迎女艺人。 2014年2月，杨怡与马浚伟主演的民国背景家族剧《守业者》播出；同年12月29日，她与马国明参演的清装喜剧《宦海奇官》首播。 2015年3月，杨怡参演的时装警匪剧《天眼》播出，饰演私家侦探吴珍妮。8月，主演的电视新剧《收规华》播出，饰演自梳女梁芯。 2016年3月，主演的电视剧《末代御医》播出，饰演民间跌打医师伏苓。 2018年，出演电影《再创世纪》。