2002年，崔始源在韩国京畿高等学校门口等朋友时被韩国SM娱乐有限公司星探发掘，成为旗下练习生。 2003年10月，出演Dana的歌曲《What is Love》MV男主角。 2004年10月16日，首次出演家庭伦理剧《说不出的爱》。 2005年，出演都市爱情喜剧《18岁，29岁》；同年11月6日，崔始源以演唱组合Super Junior正式出道，在韩国SBS《人气歌谣》中以《Twins (Knock Out)》初次登台。 2006年初涉影坛，参演中韩合制动作片《墨攻》。 2007年7月，Super Junior主演的搞笑电影《花美男连锁恐怖事件》在韩国首映，崔始源在影片中饰演学生会主席。 2008年4月8日， 崔始源加入Super Junior的子组合Super Junior-M在中国出道，发行首张国语正规专辑《迷》。 2010年3月，崔始源主演浪漫爱情喜剧《Oh My Lady》，剧中饰演“成敏宇”；12月，主演警匪动作剧《雅典娜：战争女神》；年底，获得SBS演技大赏新人奖。 2011年9月，崔始源主演动作爱情剧《波塞冬》；12月，与李东海、陈意涵、白歆惠主演爱情励志剧《华丽的挑战》，崔始源在剧中饰演“敦贺连”。 2012年6月，崔始源动作电影《雅典娜：无间谍局》 ；11月，主演爱情喜剧《电视剧之王》。 2014年，赴中国广西北海市拍摄由导演李少红监制的中国青春偶像剧《亿万继承人》；10月27日，Super Junior专辑《This Is Love》发行，收录崔始源和作曲家组合Iconic Sounds一起创作的《Don't Leave Me》。 2015年2月19日，崔始源出演古装动作片《天将雄师》在中国上映，崔始源在剧中饰演西域将军“殷破”；2月22日，与江语晨、袁弘、王珞丹主演中国都市爱情励志剧《转身说爱你》在央视八套播出；4月19日，出演综艺节目《我们相爱吧》；4月23日，出席第五届北京国际电影节闭幕式；4月29日，崔始源与张学友为电影《赤道》演唱主题曲《赤色壮举》；4月30日，出演动作片《赤道》在中国上映，在片中饰演南韩核武专家；8月7日，出演青春热血片《破风》在中国上映。9月16日，崔始源时隔2年零8个月后回归韩国电视剧荧屏，崔始源与黄静茵、朴叙俊、高俊熙等人合作主演爱情喜剧《她很漂亮》，在剧中饰演一位在电影、摄影、时尚等拥有多方面才能的杂志社主编，是个从不袒露自己真实的内心，什么心思都无法知道的神秘人物；10月22日，为电视剧《她很漂亮》演唱OST《只有你》，该曲获得Mnet、OLLEH等音源榜单首位；10月27日，崔始源成为韩国首位突破500万粉丝的推特使用者；11月19日，崔始源的蜡像开始在香港杜莎夫人蜡像馆展出。 2016年，客串出演爱情奇幻喜剧《欧巴，我入戏了》。 2017年10月，携手姜素拉出演tvN电视台周末剧《卞赫的爱》，饰演一夜之间沦为无业游民、生活自理能力为零的原富二代。