1992年，从未接受正规表演训练的赵文瑄因为一口流利的英语，被李安看中出演《喜宴》自此踏足演艺圈，该片入围1994奥斯卡最佳外语片。 1994年，参演李安执导电影《饮食男女》；与陈冲、叶玉卿主演郑锦鹏导演的电影《红玫瑰与白玫瑰》，饰演游走与老婆与情人之间的佟振保。 1995年，在电影《宋家皇朝》中首次饰演孙中山。1996年，在李少红执导的电视剧《雷雨》中饰演周萍。 1999年，参演电视剧《大明宫词》，一人分饰两角，分别出演拥有无限权力欲望的花花公子张易之和温文尔雅的薛绍。 2001年，参演电视剧《钱王》，饰演男一号红顶商人王炽。 2004年，主演历史题材电视剧《国宝》。 2005年，凭借电视电影《随风而去》荣获第六届电影频道数字电影百合奖优秀男主角奖。 2007年6月，与李心洁、吴越等主演的反映孙中山在革命初期经历和情感故事的电影《夜·明》，赵文瑄在电影中饰演孙中山，这是赵文瑄第三次饰演孙中山一角 ，荣获上海国际电影节传媒大奖最受注目男主角奖、广州大学生电影节最佳男主角奖。 2009年05月主演反映洛阳正骨的传奇故事《大国医》在央视一套播出。 2011年，参演刘晓庆、殷桃主演电视剧《武则天秘史》，饰演中年时期的唐高宗李治。 2012年，参演电影《辛亥革命》，第五次饰演 孙中山，孙中山一角入围第31届大众电影百花奖最佳男主角；9月，主演的电影《非常营救》上映，赵文瑄在影片中担纲第一男主角，饰演具有血性又充满智谋的抗日爱国人士褚辅成。 2013年12月，参演古装剧《舞乐传奇》。 2014年9月27日电视剧《孔子》在山东卫视全国首播。 2015年2月19日与陈坤、李冰冰合作拍摄的3D魔幻巨制《钟馗伏魔：雪妖魔灵》开播。同年11月30日，赵文瑄出演由郑晓龙导演指导的电视剧《芈月传》饰演：楚威王。 2016年7月21日，参演电影《绝地逃亡》上映。 2017年12月，参演电视剧《萍踪侠影》。