1996年，出演个人首部电视剧《三毛流浪记》，从而正式进入演艺圈。 1997年，出演个人首部电影《十日情缘》，在片中饰演导游范小欣。 1998年，与金巧巧、王一楠合作都市情感剧《丰园餐厅》，这是他首次与王一楠合作。 1999年，出演张瑜、关礼杰、吴兴国主演的情感悬疑剧《危险游戏》，在剧中饰演陶律师。 2000年，与古巨基、赵薇、林心如、苏有朋合作主演民国情感剧《情深深雨濛濛》，在剧中饰演陆振华的儿子陆尔豪。 2001年，凭借电视剧《情深深雨濛濛》获得“台湾金钟奖”最佳新人奖。 2002年，与张智霖、林心如、董洁合作主演古装武侠剧《飞刀又见飞刀》，在剧中饰演李坏少年时的好友赵传；同年，出演乔振宇、夏雨、梁小冰主演的古装武侠剧《残剑震江湖》，在剧中饰演龙正书院的学生柳飞腾。 2004年，与韩雪、李宗翰、黄海冰合作主演古装神话喜剧《喜气洋洋猪八戒》，在剧中饰演男主角猪八戒。 2005年，出演张家辉、蔡琳、乔振宇主演的古装情感剧《新醉打金枝》，在剧中饰演风度翩翩且才华横溢的湘江世子李权。 2006年，与李冰冰、黄海冰、陈龙合作主演古装情感剧《剑侠奇缘》（原名《再生缘》），在剧中饰演皇帝；同年，与王宝强、舒畅、聂远等合作主演电视剧《传奇·幻想殷商》，在剧中饰演哈伦。 2007年，与张瑜、郑晓宁合作主演电影《天地告白》，在片中饰演男主角秦放，该片是中国第一部反映记者良知和环境污染的电影 ；同年，担任“你就是火炬手”CCTV-联想北京奥运会全国火炬手选拔节目沈阳赛区决赛的嘉宾评审。 2009年，与贾静雯、黄少祺、孙兴合作主演民国情感剧《侬本多情》，在剧中饰演矜贵自负的公子哥张桂庭；同年，与王思雅、姜超合作主演公益电影《妙濛的日子》，在片中饰演男主角杜问心。 2010年，与方子哥、李勤勤、田子田合作主演家庭情感喜剧《女婿难当》，在剧中饰演男主角曾自强 ；同年，出演冯远征、安以轩、安钧璨主演的惊悚悬疑电影《敏感事件》，在片中饰演唯利是图的网站老板罗素。 2011年，与何杜娟合作主演悬疑电影《黑客悲情》，在片中饰演男主角马一啸同年，与谢仙、叶全真、刘雪华合作主演民国情感剧《再爱我一次》，在剧中饰演男主角李世林。 2012年，与唐一菲、齐奎、丁咛合作主演谍战剧《蝴蝶行动》，在剧中饰演纨绔子弟陈旧；同年4月1日，其客串的爱情电影《车在囧途》上映，在片中饰演女主角严小莲的前夫；同年，与姚橹、丁勇岱、杨旸合作主演古装悬疑剧《大明按察使》，在剧中饰演杭州府推官余人杰；同年，与霍建华、杨紫、任程伟合作主演近代史诗剧《战长沙》，在剧中饰演战地医生刘明翰。 2013年，与李晨、靳东、潘虹合作主演医疗情感剧《到爱的距离》，在剧中饰演普外科专业二组组长韦天舒；同年4月2日，其出演的警匪电影《毒战》上映，在片中饰演小癫；同年，出演刘烨、陈宝国、焦晃出演的近代史诗剧《北平无战事》，在剧中饰演年轻有为、足智多谋的中共地下党张月印 。 2014年，与胡歌、刘涛、黄维德合作主演古装传奇剧《琅琊榜》，在剧中饰演东宫太子萧景宣。 2015年，参加浙江卫视《中国梦想秀第九季》的节目录制；同年，与王佑硕、、郝云、田中千绘合作主演网络剧《午夜计程车2》，在剧中饰演司机高南，这是他首次出演网络剧；同年，与张国立、蒋欣合作主演都市情感剧《老爸当家》（又名《我家的四菜一汤》、《侠爸虎妞》），在剧中饰演男主角权来的二女婿杜思远。 2016年3月21日，与黄轩、王思思、鲍鲲合作主演的年代探案悬疑剧《猎人》首播，他所饰演的秦天明信仰坚定、心有大善，不仅是解放后中共在郴城刑事工作的组织者，也是耶律麒等人的精神领袖；9月27日，与赵丽颖、陆毅、陶昕然共同出演的抗战剧《胭脂》播出，在剧中饰演代号“影子”的冯子雄间谍网成员周汉光。 2017年10月30日，参演的电视剧《急诊科医生》开播。 2019年3月1日，由简川訸执导的都市情感剧《都挺好》播出，高鑫在剧中饰演一心愚孝的苏家大儿子苏明哲。