1981年，吴家丽因为深受电视剧《上海滩》影响，所以报读第十期无线电视艺员训练班，毕业后，她便与无线台签了艺员约。不过和同窗们相比，吴家丽一直默默无闻，在无线所演的电视片中只能充当一些妓女、情妇之类的角色，如《天龙八部》中的葛光佩，《开心女鬼》中的舞女等。在这样度过五年，与无线的约满之后，吴家丽选择了离开无线。与此同时她向外界放出风声，声称自己今后将会将主演的精力放在电影上，而且将会拍一些大胆的戏。 1987年，吴家丽担任了林岭东执导，周润发主演的电影《龙虎风云》的女主角，因此而走红。 1988年，吴家丽与刘德华合作主演了剧情片《网中情》，饰演丧婆；随后与梁家辉合作主演了战争片《天罗地网》。 1989年，吴家丽与王祖贤、万梓良、方刚主演了电影《都市猎人》；之后与梁家辉、郑则仕、徐锦江等主演了犯罪片《三狼奇案》，饰演亚丽。 1990年4月，吴家丽因主演《网中情》被提名香港电影金像奖最佳女主角；接着与梁家辉、张坚庭、刘嘉玲、郑裕玲主演了犯罪片《古惑大律师》，饰演吴律师；又与方中信、苗侨伟、郑浩南主演了动作片《弃卒》，饰演Helen。 1991年，吴家丽与胡慧中、甄子丹、高城富士美合作主演了动作片《怒火威龙》，她在片中饰演女二号丽莎（Lisa）。 1992年，吴家丽与周星驰、梅艳芳主演了古装喜剧片《审死官》，饰演女二号杨秀珍，该片以4988万的票房打破香港电影票房纪录，成为年度票房冠军和年度十大卖座片之一。 1993年，吴家丽与白石千、罗慧娟主演了三级片《郎心如铁》（又名《赤裸的诱惑》），饰演Kitty，她因此获得第三十届台湾电影金马奖最佳女主角。 1994年，吴家丽参演了由吴奇隆、杨采妮主演的爱情电影《梁祝》，饰演祝母，该片获金像奖四项提名；与叶童、冯宝宝、王小凤主演了爱情电影《等爱的女人》，饰演陈冬梅。 1995年，吴家丽参演了由刘锦玲、张国强、成奎安主演的电影《元洲街王后》（又名《花街泪》），饰演阿红。 1996年，吴家丽参演了由张震、柯宇纶、维吉妮·拉朵嫣主演的喜剧片《麻将》，饰演Angela。 1998年，吴家丽与梁琤主演了动作片《怒吼狂花》，饰演冰姐；之后，参演了由张丰毅、陈小春主演的家庭伦理剧《龙堂》，饰演苏美嫦。 1999年，吴家丽与张国荣主演了张之亮执导的剧情片《流星语》，饰演兰姐，并因此获得了第十九届香港电影金像奖最佳女配角奖。同年，吴家丽搭档刘锡明，出演一部由两岸三地制作的20集电视连续剧《爱在世纪终结时》.，在剧中饰演女主角方盈。 2001年，吴家丽在由郭善玙、刘以达主演的剧情片《玻璃少女》中出演配角。 2002年，吴家丽与陈勋奇、曹颖主演了时尚剧集《群英会》，饰演陈圆圆。 2003年，吴家丽参演了由范文芳、李铭顺领衔主演的神话古装电视剧《奔月》，饰演羲和。 2009年，吴家丽与福德莉奇·贝尔、卡洛儿·布拉纳、黄长兴主演了惊悚片《红夜》，饰演香港名女人。 2010年，吴家丽参演了由杜汶泽、王祖蓝、薛凯琪、罗凯珊、许绍雄主演的喜剧片《人间喜剧》。 2011年，吴家丽与夏文汐 、叶璇主演了潘源良执导的情色片《出轨的女人》，饰演何太。 2012年，吴家丽参演了由梁朝伟、周迅、王学兵领衔主演的剧情片《听风者》，饰演反派李太太。 2014年，吴家丽先是参演了由古天乐、曾志伟、杨千嬅、梁咏琪等人主演的家庭情感电影《人间小团圆》，饰演霞姐；接着与张家辉、刘心悠主演了惊悚灵异电影《盂兰神功》，饰演张家辉的妈妈；之后又与黄秋生、蔡卓妍、黄又南主演了黑帮电影《潜龙风云》（又名《大茶饭》），饰演女二号，该片被选作第19届釜山国际电影节闭幕电影。 2017年9月22日，参演的警匪网络剧《反黑》在优酷视频播出，在剧中饰演雷太。 2020年，吴家丽与胡杏儿、吴千语主演了黄柏基执导的电视剧《熟女强人》，饰演魏辰晞。