2004年，与董洁、辛柏青、朱晓渔合作主演民国情感剧《早春二月》，在剧中饰演于伟强，这是他的首部电视剧，从而正式进入演艺圈。 2005年，与王茜、刘钧、王挺合作主演医疗剧《无限生机》，在剧中饰演女主角苏虹的徒弟裴森，这是他第一次饰演医生   ；同年，与杜淳、秋瓷炫、崔林合作主演古装武侠剧《大旗英雄传》，在剧中饰演雷鞭的儿子雷小雕，与贾石头饰演一对父子   。 2006年，与朱孝天、胡静、秋瓷炫合作主演古装武侠剧《楚留香传奇》，在剧中饰演英俊挺拔但心机颇深的拥翠山庄少主李玉函   。 2007年，与杜淳、王鹏凯、阿斯茹合作主演谍战剧《敌营十八年》，在剧中饰演曾经纶的儿子曾兆君，与舒耀宣饰演一对父子；同年，与王茜、陆玲、钱勇夫合作主演家庭伦理剧《诉讼风暴》（又名《婚姻诉讼》），在剧中饰演可爱的毛头小子高放   。 2010年，与杨幂、冯绍峰、何晟铭合作主演清宫穿越剧《宫锁心玉》，在剧中饰演重情重义的十三阿哥爱新觉罗·胤祥   。 2011年，与林好、张益群、刘沙合作主演刑侦悬疑剧《证据》，在剧饰演身为刑警队长的男主角朗星。 2012年，入围“华鼎奖”最佳新锐男演员奖   ；同年，与鲍国安、马晓伟、吕晓禾合作主演古装电影《毛遂自荐》，在片中饰演男主角毛遂   。 2013年，与王茜、王挺、刘德凯合作主演现代医疗剧《急诊室故事》，在剧中饰演外表英俊时而呆萌的急诊科住院医师姜浩然   。 2014年，与杨幂、李易峰、乔振宇合作主演古装玄幻剧《古剑奇谭》，在剧中饰演胡渣邋遢的耍宝大叔向天笑，这是他继《宫锁心玉》后再度与杨幂合作   。 2015年，与刘欢、叶璇、王珂合作主演抗战剧《搜索连》，在剧中饰演见习排长高雷   ；同年，与王珂、黑子、孙锡堃合作主演女性励志剧《我叫苗金花》，在剧中饰演帅气绅士的暖男杨帆   ；同年，出演吕小龙执导的电影《铁血英雄杨靖宇》（原名《民族魂·杨靖宇》），在片中饰演男主角杨靖宇将军   。 2016年1月，其主演的电影《三伏天》入围“第66届柏林国际电影节”电影大观单元及全景竞赛，田牧宸在片中饰演双性恋的男主角白龙   ；同年，与杨蓉、白宇、何奉天合作主演犯罪悬疑网络剧《美人为馅》，在剧中饰演冷酷的变态杀手罗斌   ；同年11月，凭借电影《铁血英雄杨靖宇》获得“第12届中美电影节颁奖典礼”最佳新晋男演员奖   ；随后，又凭借电影《铁血英雄杨靖宇》获得“第14届国际军事电影节”最佳男主角奖   。 2021年4月28日，田牧宸主演的电视剧《脑海深处》播出   ；4月29日，在播出的电视剧《御赐小仵作》中饰演萧恒   。