2002年，15岁的石原里美参加了HORIPRO公司第27回艺人新人选拔，获得最佳新人“完美少女”奖。 2003年2月15日，参演的爱情电影《小岛之恋》上映；4月5日，参演的喜剧电影《我的爷爷》上映，在片中饰演五代家的独生女五代珠子，她则凭借该片获得了第27届日本电影学院赏新人赏、第28届报知映画赏新人赏等7个电影奖项的新人赏；4月16日，参演的爱情剧《宠物情人》播出；9月29日，出演的家庭剧《开朗家族》播出，在剧中饰演活泼开朗又不失温柔的岩田冬子。 2004年，出演剧情电影《北之零年》，她则凭借该片获得第29届日本电影学院赏最佳女配角的提名；7月6日，出演的校园励志剧《水男孩2》播出，在片中饰演借住在泳吉祖父家的高中生矢泽栞；同年，出演青春校园剧《H2》，在剧中饰演运动神经迟钝的高中生古贺春华，她则凭借该剧获得第8届日刊体育日剧大赏最佳女配角。 2005年1月9日，出演的战争剧《义经》播出，在剧中饰演源义经终生挚爱的女人静御前；6月15日，主演的爱情剧《赤的疑惑》播出，在剧中饰演因医院的爆炸事故而被放射线感染白血病的大岛幸子。 2006年，主演励志剧《护士小葵》，在剧中饰演充满爱心、经验丰富的护士美空葵；2月27日，参演的爱情剧《折翼的天使们》播出；同年，出演家庭伦理剧《冰点》，在剧中饰演开朗直爽的少女辻口阳子。 2007年2月，与柳乐优弥合作主演喜剧电影《绷带俱乐部》，在片中饰演女高中生笑美子；3月，参演爱情剧《为爱痴狂》；同年，与田口淳之介合作主演爱情喜剧《新娘和爸爸》，在剧中饰演服装公司的职员宇崎爱子。 2008年4月18日，主演的悬疑校园剧《谜》首播，在剧中饰演英文老师鲇川美沙子；4月19日，参演的冒险喜剧电影《寿司王子！前往纽约》上映；7月11日，参演的励志剧《花蝴蝶》首播；9月13日，主演的喜剧电影《飞行兔子》上映，在片中饰演女子篮球队的队员早濑由香里。 2009年1月12日，出演的青春励志剧《亡者之声》首播，在剧中饰演东凛大学医学系的学生久保秋佳奈子；8月1日，参演的爱情喜剧《乌龙派出所》播出；同年，出演悬疑剧《左目侦探EYE》，在剧中饰演爱之助学校的保健室老师狭山瞳。 2010年2月20日，出演的剧情电影《人间失格》上映，在片中饰演大庭叶藏的妻子良子；4月3日，参演的历史剧《大佛开眼》首播；5月29日，出演的剧情电影《最后的座头市》上映；7月6日，出演的悬疑剧《逃亡律师》首播；10月10日，主演的悬疑喜剧《灵能力者小田雾响子的谎言》播出，在剧中饰演拥有很多粉丝的超级灵媒小田雾响子；10月16日，出演的惊悚恐怖电影《算计：7天的死亡游戏》上映，在片中饰演网络设计师关水美夜。 2011年3月19日，出演的喜剧电影《漫才帮》上映，在片中饰演黑泽飞夫的女友宫崎由美子；4月29日，参与配音的动画电影《鬼神传》上映；7月6日，出演的医疗剧《暴走医生》首播，在剧中饰演瑞江书法教室的学生釜津田知佳，她则凭借该剧获得第70届日剧学院赏最佳女配角赏；7月16日，参与配音的动画电影《宠物小精灵》上映；11月5日，主演的悬疑剧《使命与心的极限》播出；12月25日，主演的爱情剧《他是妹妹的恋人》首播，在剧中饰演沉稳、内敛的女生星野美雪。 2012年1月14日，出演的喜剧电影《月光假面》上映；5月12日，主演的恐怖电影《贞子3D》上映，在片中饰演高中的青年教师鲇川茜；7月9日，主演的爱情剧《富贵男与贫穷女》首播，在剧中饰演东大的毕业生夏井真琴，她则凭借该剧获得第74届日剧学院赏最佳女配角赏；9月29日，主演的爱情电影《Bungo 适度的欲望》上映；11月23日，出演的剧情电影《乌鸦的拇指》上映。 2013年1月3日，参演的剧情电影《幸运七人组特别篇》上映；4月1日，主演的爱情电影《富贵男和贫穷女在纽约》上映，在片中饰演有认真强迫症的女生夏井真琴；8月30日，出演的恐怖电影《贞子3D2》上映，在片中饰演被贞子狙击的高中教师安藤茜；12月16日，主演的爱情剧《恋》播出，在剧中饰演明城大学文学部英语专业的学生矢野布美子。 2014年1月2日，出演的悬疑剧《沉睡森林》播出，在剧中饰演高柳芭蕾舞团的舞者浅冈未绪；1月13日，主演的爱情喜剧《失恋巧克力职人》首播，在剧中饰演小妖精高桥沙绘子，她则凭借该剧获得第80届日剧学院赏最佳女配角赏；7月26日，主演的古装穿越电影《幕末高校生》上映，在片中饰演某高中的教师川边未香子；10月16日，与松下奈绪合作主演的爱情剧《Dear Sister》播出，在剧中饰演自由奔放、天真烂漫的美咲。 2015年3月14日，出演的剧情电影《迎风而立的狮子》上映；8月，出演的科幻电影《进击的巨人 ATTACK ON TITAN》、《进击的巨人 ATTACK ON TITAN END OF THE WORLD》相继上映，在片中饰演调查兵团的分队长韩吉·佐耶；8月15日，出演的科幻剧《进击的巨人：反击的狼烟》播出；10月12日，主演的爱情剧《朝5晚9~帅气和尚爱上我~》播出，在剧中饰演英语会话学校的特勤讲师樱庭润子，她则凭借该剧获得第19届日刊体育日剧大赏最佳女主角。 2016年7月29日，出演的科幻灾难电影《新·哥斯拉》上映，在片中饰演美国总统的特使加代子·安·派特森；8月6日，主演的战争剧《战舰武藏》播出；10月5日，主演的喜剧《校阅女孩河野悦子》播出，在剧中饰演性格非常积极向上的河野悦子。 2017年7月1日，出演的古装动作电影《忍者之国》上映，在片中饰演忍者无门的妻子阿国；8月，担任日本电视台慈善节目《24小时TV》的主持人；9月1日，发行出道15周年的纪念写真集《encourage》；9月20日，主演的爱情喜剧《校阅女孩河野悦子 2017特别篇》播出，在剧中饰演时尚杂志《Lassy》的编辑河野悦子。 2018年1月12日，主演的医疗悬疑剧《非自然死亡》播出，在剧中饰演UDI的法医三澄美琴，她则凭借该剧获得第96届日剧学院赏最佳女主角、东京电视剧大奖最佳女主角；7月，主演爱情剧《高岭之花》，在剧中饰演出类拔萃的花道家月岛桃。 2019年，出演中村义洋导演执导的时代电影《决算！忠臣藏》；7月9日，主演的喜剧《天国餐馆》播出，在剧中饰演Loin d'Ici餐馆的主人黑须假名子。12月，其主演的的舞台剧《亚洲之女》在WOWOW播出。 2020年7月16日，主演的医疗剧《默默奉献的灰姑娘药师》开播，在剧中饰演综合医院药剂部的医院药剂师葵绿  。 2021年4月14日，主演的爱情喜剧《深深地恋爱！》播出；10月29日，出演的电影《爱的接力棒》上映，在片中饰演自由奔放的魔性女子梨花。