2007年，参演个人首部电视剧《红雪》，从而正式进入演艺圈。 2010年，在明道、陈庭妮领衔主演的都市偶像剧《幸福一定强》中饰演富二代方翔一；同年，在明道、姚笛等主演的古装神话电视剧《嫦娥》中饰演大将军夸孙。 2012年，与保剑锋、何中华联合主演警匪剧《特警突击队》，在剧中饰演狙击手马成   ；2月20日，由秦海璐、李彩桦主演的战争电视剧《独立纵队》播出，门东毅在剧中饰演戏班班主、卧底共产党员金宝山   ；4月，出演由杨磊执导的时尚都市情感剧《我为出嫁狂》，剧中他饰演居家男人夏明   。 2013年2月14日，门东毅与王珂、周楚楚等演员共同出演的革命战争剧《英雄使命》播出，剧中他饰演因生活所迫背叛共产的反派吴二   。 2014年2月，在刘骁、赵康执导的刑侦题材电视剧《抓的就是你》中饰演性格耿直，酷劲十足的刑侦队长刘江勇   ；12月，与范逸臣、李昕芸合作拍摄惊悚悬疑电影《还魂之迷失曼谷》   。 2015年8月，在蒋钦民执导的抗日战争电视剧《影子战士》中饰演抗日战士陈佰男   ；在由张萌、田雷等领衔主演的都市爱情轻喜剧《我的婚姻谁做主》中饰演奋斗青年甄乐。 2016年，参演由张一山、张锦程领衔主演的悬疑犯罪网剧《余罪》，在剧中饰演脚踏黑白两线的卧底警察马鹏   ；6月，在路奇执导的抗战史诗剧《东方战场》中饰演国民党陆军上将何柱国   ；7月，在科幻剧《上道》饰演百发百中的神枪手巴蛇   ；10月，出演由王飞导演执导的励志情感剧《春天里   》，在剧中饰演北上艰苦打拼的建筑工人大光   。 2017年3月，与李小璐、李佳航合作出演都市情感悬疑剧《读心》，在剧中饰演花心多情的男人尤立   ；6月，搭档刘畊宏参加了江苏卫视励志减肥综艺节目《减出我人生》第二季   ；7月，参加全聚星自制综艺《麻辣星坊》   。 2018年参演《裸养》，饰演孙总   ；同年拍摄《江河水》，饰演赵达夫   ，12月在江苏卫视开播   。 2019年   ，参演《光荣时代》，饰演军统特务袁硕   ；同年参演《梦在海这边》，饰演刘侃；同年参演《一片冰心在玉壶》，饰演公孙策；同年参演《阿坝一家人》，饰演李同   ；同年参演《你是我的永恒星辰》，饰演赵瑾轩；同年参演《危机先生》，饰演郑伟。 2021年参演由陈瑶、梁靖康主演的《半城花雨伴君离》   ，饰演王司谏；同年参演由辣目洋子、李宏毅主演的《皇后刘黑胖》，饰演黎远；同年参演由张晚意、盖玥希主演的电视剧《我爱轰炸机》，饰演周大队长。