1999年，由其参演的个人首部恐怖电影《阴魂不散》在美国上映，在片中饰演芮恩一角 。 2000年11月23日，由其主演的剧情电影《女生出拳》上映，在片中饰演女拳击手戴安娜·古兹曼 ，她凭借该片获得美国国家评论协会奖最佳突破表演女演员奖、拉斯维加斯影评人协会奖最佳女新人奖、多维尔电影节最佳女演员奖以及美国独立精神奖最佳初次表演奖。 2001年，在与丹尼·格拉夫合作出演的电影《凌晨3点》里，她饰演一位纽约的女出租汽车司机。同年6月，她出演的动作电影《速度与激情》在美国上映 ；7月1日，与丹尼·格洛弗搭档出演的爱情电影《街头煞星》上映，在片中饰演计程车女司机萨尔加多。 2002年3月15日，由其主演的动作电影《生化危机》上映 ；8月16日，与凯特·波茨沃斯联袂主演的爱情电影《碧海娇娃》上映 ，在片中饰演女主安妮的室友伊顿。 2003年8月8日，与塞缪尔·杰克逊联合出演的动作电影《反恐特警组》在美国上映 ，在片中饰演反恐特警组女教官克丽丝。2004年9月22日，由其参演的科幻悬疑电视剧《迷失第一季》首播。 2005年2月15日，与雷·利奥塔搭档主演的惊悚电影《控制》上映；9月21日，由其参演的科幻悬疑电视剧《迷失第二季》首播 ，在剧中饰演乘客安娜·露西娅·科特茨；10月5日，由其参与配音的电视动画《魔兽赛车》首播；10月23日，由其参演的动作电影《吸血莱恩》上映 ，在片中饰演叛变的吸血鬼猎手队长卡塔琳。 2006年5月18日，由其主演的恐怖电影《嗜血狂犬》上映 。2007年9月8日，与查理兹·塞隆、伍迪·哈里森联合主演的动作电影《西雅图斗争》在多伦多电影节首映 ，在片中饰演反对全球经济一体化的市民露。 2009年1月21日，由其参演的科幻电视剧《迷失第五季》首播；4月3日，由其主演的动作电影《速度与激情4》上映；12月18日，与萨姆·沃辛顿合作出演的科幻电影《阿凡达》在美国上映，在片中饰演军队退役女飞行员楚迪·查肯 。 2010年2月2日，由其参演的科幻电视剧《迷失第六季》首播 ；9月3日，与丹尼·特乔搭档主演的动作电影《弯刀》上映 ，在片中饰演漂亮、性感的墨西哥女战士鲁兹；同年，由其主演的剧情电影《热带血统》上映，在片中饰演多米尼加共和国的民族英雄密涅瓦·米尔波。 2011年3月11日，由其参演的动作电影《洛杉矶之战》上映 ，在片中饰演迈克尔小分队中的女成员埃琳娜；4月29日，与范·迪塞尔、保罗·沃克联袂主演的动作电影《速度与激情5》上映；9月25日，与朱丽安娜·玛格丽丝搭档出演的悬疑电视剧《傲骨贤妻第三季》首播 。 2012年3月22日，与罗伯·施奈德联合主演的喜剧电影《错位程序大反斗》上映；5月25日，由其参演的喜剧电影《黑衣人3》上映。 2013年3月17日，与米拉·乔沃维奇搭档主演的动作电影《生化危机5：惩罚》在全国公映 ，在片中饰演伞公司特殊部队成员克隆莱茵；5月24日，由其主演的系列电影《速度与激情6》在北美上映；7月17日，由其参与配音的动画电影《极速蜗牛》上映 ；10月11日，与丹尼·特乔、梅尔·吉布森联合出演的动作电影《弯刀杀戮》在美国上映 。 2015年4月1日，与范·迪塞尔联袂主演的动作片《速度与激情7》举行了全球首映，该片最终取得15.11亿美元票房；11月3日，米歇尔·罗德里格兹获得金天使奖中的年度最佳女主角奖 。 2016年9月11日，由其主演的动作电影《假小子》在多伦多电影节首映，在片中饰演遭到黑帮出卖变性成女人的刺客Frank Kitchen；同年9月，与米娅·科施娜联袂主演的家庭片《米尔顿的秘密》上映。 2017年4月，由其参演的动作电影《速度与激情8》在纽约举行全球首映 ，在片中饰演性格十分强悍、浑身不羁的女子莱蒂；4月21日，由其参与配音的动画电影《蓝精灵：寻找神秘村》在中国上映。 2018年9月9日，与维奥拉·戴维斯、连姆·尼森联合出演的惊悚电影《以寡敌众》在多伦多电影节首映，在片中饰演哈里·罗林斯同伴的妻子琳达。 2019年1月25日，与瑞吉娜·布兰登合作出演的喜剧电影《米雷斯大战哥德内斯》上映；2月22日，由其参演的科幻电影《阿丽塔：战斗天使》在中国上映 ，在片中饰演一位生化人战士；3月4日，加盟电影《幻境》，在片中饰演美国缉毒局主管 。 2020年1月26日，与阿曼多·埃斯皮蒂亚合作出演的剧情电影《我随身携带你》在圣丹斯电影节首映；7月31日，由其参演的喜剧电影《明日赴死》上映。 2021年2月26日，与加里·奥德曼合作出演的惊悚电影《危机》上映 ；5月19日，与范·迪塞尔、约翰·塞纳等联袂主演的动作电影《速度与激情9》上映 。 2021年，米歇尔·罗德里格兹确定加盟主演电影《龙与地下城》 。