1997年，与郭富城一起合作拍摄手提电话广告，获得恩师杜琪峰赏识签为旗下艺人，晋身娱乐圈。 1998年，与刘青云合作主演杜琪峰执导的电影《非常突然》，这是她的首部电影作品，获得第18届香港电影金像奖“最佳新演员”提名。 1999年，参演杜琪峰执导，刘德华、刘青云主演的电影《暗战》，其仅仅5分钟的惊艳让娱乐圈认识了蒙嘉慧。 2000年加入无线电视，同年在《新鲜人》中担当第一女主角；11月，在吴启华、林保怡主演的时装医疗剧《妙手仁心II》中饰演冷酷医生“何心妍”。 2003年，与罗嘉良联袂主演改编自倪匡科幻小说《卫斯理》的同名电视剧《卫斯理》，饰演第一女主角白素。 2004年，与刘嘉玲、张柏芝、朱茵主演的以美国电视剧《...》为蓝本而创作的电影《求爱上上签》于2月25日上映，蒙嘉慧饰演一个爱冒险的酒吧老板。 2006年6月，与欧阳震华、林文龙主演《法证先锋》，饰演重案组高级督察梁小柔，获得万千星辉颁奖典礼“最佳女主角”提名。 2007年，与夏雨、钟嘉欣等联袂主演时装剧《溏心风暴》，饰演插足好友恋情的“水明霞”。2008年，出演《法证先锋II》，再次饰演勇猛干探梁小柔，在剧中与欧阳震华终成眷属。 2010年6月，赴中国杭州拍摄由北京拉风娱乐的都市情感剧《单身女王》，饰演单身女强人，与戴娇倩、黄维德合作；12月，主演的电视剧《诱情转驳》播出，饰演手机铺老板“关可晴”。 2011年2月，参演时装爱情剧《Only You 只有您》。2012年4月，与吕慧仪、卓韵芝合作主持综艺节目《三个女人一个墟》。 2013年3月，与方中信主演的电视剧《仁心解码Ⅱ》播出，蒙嘉慧饰演法医精神科顾问医生卓慧翘；同年约满无线电视，转签香港电视；8月，与林文龙合作拍摄讲述科技网络犯罪的时装剧《天网》，饰演商业罪案调查科探员，该剧因香港电视网络不获发免费电视牌照而停拍。 2014年3月，主演的反恐题材电视剧《叛逃》播出。 2020年，出演警匪剧《飞虎之雷霆极战》。