1978年，北京八一电影制片厂到内蒙古挑选电影《归心似箭》女演员，斯琴高娃被选中。 1979年，由八一电影制片厂拍摄的《归心似箭》正式上映，斯琴高娃在片中饰演女主角玉贞。 1980年参加中国人民解放军，任八一电影制片厂演员。 1982年，斯琴高娃出演了凌子风导演的《骆驼祥子》，该片改编自老舍的同名原著，斯琴高娃在片中饰演虎妞。 1983年，斯琴高娃获第三届中国电影金鸡奖最佳女主角奖和第六届中国电影百花奖最佳女演员奖。 1984年，斯琴高娃出演香港导演严浩的电影《似水流年》，在片中饰演一位到大陆寻根的香港女子。 1985年，斯琴高娃获第四届香港电影金像奖最佳女演员奖。 1986年，斯琴高娃与宋丹丹、廖京生主演电影《月牙儿》。 1989年，斯琴高娃受关锦鹏邀请，同张曼玉和张艾嘉出演电影《人在纽约》。 1992年，斯琴高娃因主演的《香魂女》而获得柏林电影节金熊奖。 2001年，斯琴高娃在电视剧《大宅门》和《康熙王朝》中分别饰演主要角色白文氏和孝庄，她主演的连续剧《大宅门》夺得中央电视台年度收视冠军，性格复杂、经历曲折的女主角白文氏成为斯琴高娃的代表作之一。 2002年3月3日，由斯琴高娃、唐国强等演员主演的25集电视连续剧《绝对权力》在深圳开机拍摄。6月13日，黄宏自编自导的电影《二十五个孩子一个爹》在北京举行首映式，斯琴高娃在剧中饰演桂清妈。 2005年，斯琴高娃和儿子孙铁主演电视剧《青花》，并且公开了与孙铁母子关系。10月6日，斯琴高娃在北京从制作人高亮买下了《月牙儿》的话剧改编权。 2006年，在许鞍华导演的电影《姨妈的后现代生活》里，斯琴高娃扮演一个个性豁达的女人。3月22日，斯琴高娃领衔主演自己导演的话剧《月牙儿》在上海进行首演，为了这部话剧，她推掉了两部电视剧，在出场费上不许提任何要求。 2008年，斯琴高娃凭《姨妈的后现代生活》获得香港电影金像奖最佳女主角。 2011年，斯琴高娃与张铁林一起出演《无字碑歌》，在电视剧她扮演武则天。3月，由斯琴高娃担任艺术总监的电视剧《娘》开始播出。6月，陈小春、斯琴高娃、鲍国安友情加盟的古装电视连续剧《白玉堂之局外局》在山东省东平影视基地昆山拍摄现场开机。 2013年1月，话剧《大宅门》在国家大剧院进行首轮演出，斯琴高娃饰演“二奶奶”一角。4月，斯琴高娃参加在福建土楼永定景区振福楼举行的《远山的土楼》开机仪式。5月，《大宅门1912》开始播出，斯琴高娃与何晴在剧中饰演一对关系不好的婆媳。6月，斯琴高娃出演的《富山春居图》正式上映。2013年8月20日，电视剧《兄弟兄弟》的主演斯琴高娃、陈建斌参加在北京举办的看片酒会。9月，斯琴高娃出演由演员刘佩琦导演并主演的《幸福相依》。10月，由楼健执导的电视剧《杀熟》在安徽杀青，斯琴高娃在剧中扮演居委会主任夏慧兰。 2014年2月，电影版《北京爱情故事》上映，斯琴高娃与王庆祥在片中扮演一对爱人。 2015年，参演电影《惊天大案》。 2016年，参演年代电视剧《英雄烈》。 2017年9月10日，斯琴高娃搭档沙溢、徐梵溪主演的年代怀旧剧《平凡岁月》首播，在剧中饰演李大宝爷爷的幼妹一家之主姑奶奶；10月28日，斯琴高娃凭借《天上的额吉》获得新西兰亚太电影节最佳女演员奖。 2018年5月18日，主演剧情电影《荒城纪》。 2019年2月14日，出演《东宫》，饰演太皇太后。 2020年7月8日，主演的大型荒诞悬疑清宫传奇电视剧《那江烟花那江雨》播出。 2021年2月7日，特别出演的都市轻喜剧《小幸福》在湖北卫视长江剧场播出，她在剧中饰演姜德顺患阿尔茨海默症的丈母娘曹明霞；7月11日，主演的季播剧《云顶天宫》在腾讯视频全网独播。