1982年吴毅将毕业于香港亚洲电视戏剧训练班。 1986年吴毅将参演由刘松仁、陈复生等主演的电视迷你剧集《九月鹰飞》，饰演吕迪。 1989年吴毅将与连伟健、陈洁灵、黄允财、刘丹等主演警匪剧《皇家档案》。 1990年吴毅将加盟无线电视台；参演林俊贤、莫少聪、王祖贤等主演的电影《无名家族》。 1991年吴毅将与李元霸、梅小惠等主演电影《贼圣》，饰演老虎；  随后又与仇云波、李元霸等主演了《轰天龙》。 1993年吴毅将与任达华、关咏荷、庄静宜等主演韦家辉监制的电视剧《暴雨燃烧》，饰演正义公安。  之后又与万绮雯、吕颂贤等主演电视剧《枪神》，饰演方正。 1994年吴毅将先是在《灭门惨案之借种》中扮演一个性无能的退役军人；接着在《弱杀》中扮演强奸智障少女的变态社工。  随后，又与郭秀云、汤镇宗等主演动作片《天网行动》，饰演林啸；  最后又参演了甄子丹、蔡晓仪等主演的电视剧《洪熙官》，饰演三德。 1995年吴毅将参演刘德华、吴倩莲、关之琳等主演的动作片《大冒险家》，饰演Dog；  接着又与周文健、李修贤等主演了邱礼涛导演的电影《公仆II》。 1997年吴毅将与元华、陈妙瑛等主演由庄伟建监制的电视剧《男人四十打功夫》，饰演江智勇。 1998年吴毅将参演由刘德华、关秀媚、梁咏琪主演的动作片《龙在江湖》，饰演Crazy Ball。 1999年吴毅将与陈浩民、洪天明、邵美琪等主演时装警匪片《反黑先锋》，饰演反黑组干探高喜。  随后又与张家辉、关秀媚、黄秋生、朱茵等主演三级片《强奸终极篇之最后羔羊》，饰演DANIEL。 2001年吴毅将主演由广东电视台主拍的电视剧《惊天铁案》，剧中他饰演张子强。 2004年吴毅将友情出演由谢君豪、王璐瑶、马蒂尼等主演的传奇历史剧《铁血莲花》，饰演杜海龙。 2007年吴毅将参演由郑伊健、陈小春等主演的新版《霍元甲》，饰演大刀王五。 2008年吴毅将与陈浩民、何中华等主演“水浒人物”系列数字电影《小李广花荣》，饰演雷震。 2009年吴毅将与焦恩俊、孙海英等主演古装历史剧《大将军韩信》（又名《战神韩信》），饰演项羽。 2010年吴毅将参演由邱泽、贡米等主演的古装神话剧《聊斋3》，饰演居士清水；  接着又在考古抗日情感戏《第四片甲骨》中饰演女一号"三小姐"的父亲、盗墓贼胡铁成。 2011年8月，吴毅将加盟北京热麦国际传媒有限公司，并领衔主演签约后的第一部电视剧《海岛七号》，塑造一位成熟果敢、极具魅力的海岛救护队队长柯涌。  9月，与王子（邱胜翊）、林爽、三浦贵大、马羚、刘惠等主演由蓝志伟执导的国内首部3D青春跑酷励志电影《极速先锋》，饰演吴如海。 2012年吴毅将参演古装历史传奇剧《大唐女将樊梨花》，与苗皓钧分别饰演深有谋略，文武双全的大将薛仁贵额程咬金，这也是两人继电视剧《海岛七号》之后的再度合作。  5月，参演由吴奇隆、马苏、樊少皇、李解、刘思彤、郭珍霓、叶祖新、张天其等主演的古装武侠剧《新白发魔女传》，饰演慕容冲。 2013年吴毅将与白微、任天野共同主演铁血青春军旅剧《8848》，饰演独臂老大。 2017年9月30日，参演的电影《追龙》上映，片中饰演肥仔超  。 2020年11月20日，出演的电影《无间行者之生死潜行》在爱奇艺全网独家上线  。