2015年4月3日，主演的悬疑惊悚片《道士出山》上映，在片中饰演屡次遭遇死亡危机的穆然，而这也是她的首部影视剧作品；12月31日，与沈腾和马丽共同出演的喜剧片《一念天堂》上映，饰演外貌甜美清秀的可爱萝莉兰兰。 2016年5月20日，主演的剧情片《那年·同学之不作不死不青春》上映，她在片中饰演拥有电影梦的大学生陶静雯。2017年4月13日，主演的民国探案悬疑推理网络剧《被催眠的催眠师》，她在剧中饰演表面人畜无害，实则深藏不漏的夏曳，该剧由谭嘉言导演执导；9月28日，主演的科教电影《我的未来谁做主》上映。 2018年4月，主演都市职场剧《一念时光》，在剧中饰演元气少女孙洁萍；7月23日，携手鹿晗、关晓彤出演的青春热血格斗剧《甜蜜暴击》在湖南卫视金鹰独播剧场首播，饰演高冷的拳击社副社长何小枫；11月11日，与李立群、翟天临、董洁合作主演都市家庭情感剧《幸福一家人》，她在剧中饰演气质优雅、秀外慧中的院长千金白雪。 2019年6月10日，参演的青春校园爱情网剧《暗恋橘生淮南》在腾讯视频播出，她在剧中饰演刁钻任性的市长女儿陈墨涵。 2020年6月17日，与赵弈钦、厉嘉琪等共同主演的都市美妆甜宠剧《99分女朋友》在优酷频道开播，她在剧中饰演敢爱敢恨的整容模特魏蕾。 2021年8月22日，与郭俊辰、康宁等联袂主演的神话仙侠剧《百灵潭》在芒果TV播出，在剧中饰演为丈夫阿苏收集阳寿的扇灵白扇  。12月30日，何美璇主演的冬日拾糖逗沙剧《一念时光》在优酷宠爱剧场全网独播。