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这一次，破坏王拉尔夫（约翰·C·赖利 John C. Reilly 配音）和云妮洛普（萨拉·丝沃曼 Sarah Silverman 配音）又闯祸了，导致了云妮洛普所在的游戏《甜蜜冲刺》的游戏机方向
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聚焦真人电影男主Larry Daley的儿子Nick Daley，他不情不愿地也成为了一名博物馆管理员，而《博物馆奇妙夜2》里的卡门拉法老又回来了，想要征服世界。
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欧文的叔叔在经营着一家以动物表演闻名的马戏团，但一场大火却让叔叔意外去世，马戏团的表演场也全部化为灰烬。此时，继承马戏团的重担落在了欧文身上，但他却显得犹豫不决，而在叔叔的葬礼上，欧文的大伯霍勒肖
