1980年，在影片《戴手铐的旅客》中饰演女扮男装的魏小明。 1989年，在影片《倒蛋部队》中饰演一个农村女青年。 1990年，在影片《恋爱角》中饰演一个爱情失意的大龄女青年。蔡明的第一个小品叫《普拉尼特的长发》，与陈佩斯、朱时茂合演，1990年在北京台亮相。 1991年，蔡明首次登上央视春节联欢晚会舞台，与巩汉林合作表演了小品《陌生人》，一举成名。同年在导演陈国星执导的影片《离婚大战》中饰小歌星英子。 1993年，蔡明开始与郭达搭档。他们在春节联欢晚会表演了小品《黄土坡》，被称为小品中的经典，同时也奠定了他们成为黄金搭档的基础。 2000年，蔡明在电视剧《闲人马大姐》中饰演马大姐，该角色成为蔡明饰演的经典角色之一。同年获得《中国大众电视》老百姓最喜爱影视明星等荣誉称号。 2007年，蔡明以国家一级演员身份两次担任中央电视台电视小品大赛评委。 2009年大年初二，由蔡明主演的电视剧《眼花缭乱》在BTV全国首播。在《眼花缭乱》中，蔡明扮演了美籍华人温迪。并与老搭档郭达在电视剧中首度携手合作。 2012年2月4日，廖昌永和蔡明组合演绎了歌曲《因为爱情》。2013年2月6日晚，参加央视元宵晚会，蔡明与潘长江再度搭档，翻唱了《风吹麦浪》。 2014年，在电视剧《嫁个老公过日子》中饰演刘慧荣。 截至2014年，蔡明已22次登上央视春晚舞台表演小品。 2015年2月18日，蔡明第23次登上央视春晚，与潘长江、穆雪峰一起表演小品《车站奇遇》。 2016年2月7日，蔡明在2016年中央电视台春节联欢晚会上表演小品《网购奇遇》。 2017年1月27日，蔡明在2017年中央电视台春节联欢晚会与潘长江、潘斌龙表演小品《老伴》。2月11日，参加中央电视台元宵晚会，演唱歌曲《看山看水看中国》。4月，受邀参加东方卫视星素喜剧挑战竞技秀节目《笑声传奇》。 2018年2月，蔡明在2018年中央电视台春节联欢晚会与潘长江、贾冰表演小品《学车》。 2019年2月4日，2019年中央广播电视总台春节联欢晚会，蔡明与葛优、潘长江、乔杉、翟天临、郭晓小表演小品《“儿子”来了》；8月2日，与岳云鹏、佟丽娅、韩童生、田雨、刘威、袁弘、大鹏、邢佳栋、雷佳音、华少等演员联袂出演暑期最爆笑电影《鼠胆英雄》。10月1日，在上映的电影《雪人奇缘》中，蔡明为女主角小艺奶奶配音。