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这一季的故事依然围绕着五位主角展开。相恋9年的马修（杰森·席格尔 Jason Segel 饰）和莉莉（艾丽森·汉妮根 Alyson Hannigan 饰）终于决定结婚，在他们为婚礼筹备忙得不亦乐乎

第六季故事为第五季结束时，萨德侵占莱克斯的身体，并灌输他跟克拉克一样的超能力，还释放一种病毒到地球。